第七章免疫细胞总结ppt课件.ppt
第七章 免疫细胞,第一节 造血干细胞,各种血细胞都起源于共同的祖先细胞造血干细胞,在人和动物周围血中，存在形态不同，功能各异的多种血细胞： 生命周期红细胞 120天粒细胞 20-60小时血小板 5-10天单核细胞 存在于骨髓 约为5天 存在周围血 可超过200天淋巴细胞 数月至数年,造血干细胞,造血干细胞（hemopoietic stem cell, HSC）是存在于造血组织中的一群原始造血细胞，它不是组织固定细胞，可存在于造血组织及血液中，成人骨髓是干细胞的主要来源。HSC在造血组织中所占比例甚少，约为有核细胞的1/105。,干细胞,干细胞是一种嗜碱性独核细胞，大小约为8m，呈圆形，胞核为圆形或肾形，胞核较大，具有2个核仁，染色质细而分散，胞浆呈浅蓝色不带颗粒，很难用形态学识别干细胞，并与其它独核细胞相区别。,造血干细胞可包括三级分化水平多能干细胞（pleuripotent stem cell）定向干细胞（committed stem cell）及其成熟的子代细胞,多能干细胞,定向干细胞,第二节 淋巴细胞系,淋巴细胞,淋巴细胞是具有特异免疫识别功能的细胞系，人和哺乳类动物的淋巴细胞是由形态相似、功能各异、不均一的细胞群所组成。按其个体发生，表面分子和功能的不同，可将淋巴细胞系分为T细胞和B细胞二个亚群。另外，还有一群单核细胞，其不具有识别功能，称为自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）可归类为第三群淋巴细胞。,T细胞,T细胞（T cell）,T细胞是由一群功能不同的异质性淋巴细胞组成，由于它在胸腺内分化成熟故称为T细胞。成熟T细胞由胸腺迁出，移居于周围淋巴组织中，定居于淋巴节的副皮质区和脾白髓小动脉周围。,E花环,E receptor (ER)T细胞可以同绵羊红血球混合后，形成花环，称为E环，可区别于B细胞。,（一）T细胞主要表面分子,在T细胞发育不同阶段以及成熟T细胞在静止期和活化期，其细胞膜分子表达的种类和数量均不相同这些分子为抗原性不同的糖蛋白，它们与T细胞对抗原的识别，细胞的活化，信息的传递，细胞的增殖和分化以及T细胞的功能表达相关，也与T细胞在周围淋巴组织中的定位相关。,T细胞主要表面分子,T细胞的表面标志,由于这些分子在T细胞表面相当稳定，故可视为T细胞的表面标志，可以用于分离鉴定不同功能的T细胞。,（二）T细胞亚群的分类,按其抗原识别受体（TCR） ，可将T细胞分为二大类：TCRT细胞 TCRT细胞,T细胞亚群的分类：,TCRT细胞，又根据其表型（phenotype）即其细胞表面的特征性分子的不同，可将成熟T细胞分为二个亚类（subsets）即：CD4+T细胞CD8+T细胞,T细胞亚群的分类：,根据TCRT细胞的功能可将其分为二类： 一类为调节性T细胞辅助性T细胞 (helper T lymphocyte, TH)抑制性T细胞 (suppressor T lymphocyte, TS)另一类为效应性T细胞杀伤性T细胞 (cytolytic T cell, CTL或Tc)迟发型超敏T细胞 (delayed type hypersensitivity T lymphocyte, TDTH),（三）T细胞亚群的功能,TCRT细胞，TCRT细胞,T细胞主要为参与免疫应答的T细胞。 T细胞功能尚不明确，可能为具有原始受体的第一防线的防御细胞，与抗感染有关。,CD4+T细胞,CD4+T细胞属于辅助性 T细胞（TH），CD4+T细胞能促进B细胞、T细胞和其它免疫细胞的增殖与分化，协调免疫细胞间的相互作用。CD4 TH细胞分为二类，TH1和TH2。TH1与细胞免疫及迟发型超敏性炎症形成有关，故称为炎症性T细胞。TH2细胞可辅助B细胞分化为抗体分泌细胞，与体液免疫相关。,CD8+T细胞,CD8+T细胞包括TS和TC。TC效应细胞与抗病毒免疫，抗肿瘤免疫以及对移植物的移植排斥反应有关。TS细胞的功能是抑制免疫应答的活化期，是通过它所分泌的抑制因子（TSF）介导的，其作用的靶细胞是抗原特异的TH和或B细胞。,白细胞共同抗原 CD45,近来应用单克隆抗体发现一组新的细胞膜表面分子，即CD45（亦称为白细胞共同抗原，Leukocyte common antigen, LCA）。根据其胞外区表位的不同已发现6种异构体分子，应用这种异构体分子可将T细胞分为二个新的亚群。凡未经抗原刺激的T细胞可称为原始T细胞（native T cell, Tn）为CD45RA+，而经抗原刺激分化的为记忆T细胞（memory T cell, Tm）为CD45RO+细胞亚群。,（四）T细胞在胸腺内的发育,T细胞库,体内能特异识别各种抗原的T细胞总数称之为T细胞库（T cell repertoire），成熟的T细胞库具有二种基本特性。 1、T细胞识别抗原是MHC限制性的，即每一个体的T细胞只能识别与其自身MHC分子结合的异种抗原分子。 2、T细胞库对自己抗原是耐受性的。,胸腺微环境,胸腺是T细胞发育成熟的主要部位，故称之为中枢免疫器官，当T祖细胞（pro-T）自胚肝或骨髓进入胸腺后，在胸腺微环境作用下可诱导其发育分化，在其分化成熟过程中，可先后发生各种分化抗原的表达，各种细胞受体的表达，并通过正和负选择过程，最终形成T细胞库。,成熟T细胞被迁移出胸腺，并定居于周围淋巴器官，参与淋巴细胞再循环，可分布于全身组织。胸腺微环境主要是由胸腺基质细胞（Thymic stroma cell, TSC），细胞外基质（extracellular matrix, ECM）和细胞因子等组成。,胸腺微环境,T细胞在胸腺的分化发育过程,三个阶段：早期T发育为双阴性细胞阶段 其主要表型为CD4-和CD8-，故称为双阴性细胞（double negative, DN）第二阶段为不成熟胸腺细胞 由DN细胞经单阳性细胞（CD4-，CD8+）进行分化为双阳性（CD4+，CD8+）细胞（double positive, DP）。第三阶段为由DP细胞选择分化为只表达CD4+或CD8+的单阳细胞（single positive, SP），然后迁出胸腺，移居周围淋巴器官。,T细胞在胸腺的发育过程,B细胞,B细胞,哺乳动物的B细胞在胚胎早期在胚肝，胚胎晚期至出生后则在骨髓内分化成熟，成熟B细胞可定居于周围淋巴组织，如淋巴结的皮质区和脾的红髓及白髓的淋巴小结内。B细胞是体内唯一能产生抗体的细胞。,（一）B细胞膜主要表面分子,（1）B细胞抗原识别受体（BCR）,BCR与TCR一样，也是由复合分子组成，即由特异识别抗原的分子和信号传导分子组成，BCR识别抗原分子早已证明是由B细胞膜表面免疫球蛋白分子（surface immunoglobulin，sIg）组成。,B细胞抗原识别受体,BCR能识别可溶性蛋白质抗原分子，它识别的表位是构像决定族，这一特性与TCR明显不同。B细胞经BCR对抗原的摄取、加工和呈递作用，通过信号传导可引起胞浆内一系列生化变化及核内基因的活化，转录与表达。,BCR,（2）Fc受体（FcR）,许多免疫细胞表面都有Fc受体，它是结合免疫球蛋白Fc段的分子结构。大多数B细胞表面具有IgG Fc受体II（FcR），能与IgG Fc段结合。可以同红细胞(E)-抗体(A)复合物结合形成EA花环。,EA花环,（3）补体受体（CR）,大多数B细胞表面有能与C3b和C3bi结合的受体，分别称为CRI和CRII（即CD35和CD21）。CR可与抗原-抗体-补体复合物（ECA）结合，促进B细胞的活化。CRII也是EB病毒的受体。,EAC花环,（4）细胞因受体（CKR）（5）丝裂原受体（6）主要组织相容性抗原（MHC）（7）B细胞分化抗原（CD分子）,（二）B细胞亚类,目前可将B细胞分为二个亚类：,最初认为Ly-1（CD5）抗原是小鼠T细胞的表面标志，但以后发现在一部分B细胞群中其表面也可表达Ly-1抗原，即Ly-1+（CD5+）B细胞，这种细胞群为B1细胞。而另一亚类B细胞，其表型则为Ly-1（CD5-）B细胞，即通常B细胞，称之为B2细胞。,B1为非特异免疫细胞 B2为特异免疫细胞 Ag,B2细胞（CD5-）受外来抗原刺激，经活化，克隆扩增，发生体细胞突变，产生高亲和性特异性抗体。而CD5+B1细胞对外原抗原只产生有限的应答，主要对一些自己抗原产生应答，其应答特征是不依赖T细胞的，其产生的抗体也无亲和性成熟。故CD5+B细胞产生的抗体为低亲和性和多反应性的IgM型自身抗体，及一些天然抗体。,通常B2细胞受来自集合淋巴结（peyers patches，PP）的抗原刺激后，可再回归肠产生高亲和性特异性抗体。而存在于固有层的CD5+B1细胞，可接受肠道内抗原刺激产生低亲和性抗体，以防御外来微生物的入侵，故肠道内可有二类B细胞发挥抗感染免疫作用。,（三）B细胞的发育,哺乳类动物在胚胎早期，B细胞分化的最早部位是卵黄囊，此后在脾和骨髓，出生后则在骨髓内分化成熟。,B细胞的分化发育,二个阶段：在抗原非依赖期，B细胞分化与抗原刺激无关，主要在中枢免疫器官内进行。而抗原依赖期是指成熟B细胞受抗原刺激后，可继续分化为合成和分泌抗体的浆细胞阶段，主要在周围免疫器官内进行。,骨髓微环境,早期B细胞的增殖与分化，其发生是与骨髓造血微环境（hemopoietic inductive microenviroment, HIM）密切相关。HIM是由造血细胞以外的基质细胞（stroma cell）及其分泌的细胞因子和细胞外基质（extracellular matrix, ECM）组成。HIM的作用主要是通过：细胞因子调节造血细胞的增殖与分化；粘附分子使造血细胞与间质细胞相互接触，有利于造血细胞的定位和成熟细胞的迁出。,B细胞在骨髓的发育,B细胞与其它血细胞一样，也是由骨髓内多能干细胞分化而来的。B细胞在骨髓内的发育，可经过祖B细胞（pro-B），前B细胞（pre-B），不成熟B细胞（immature B）及成熟B细胞（mature）几个阶段。成熟B细胞释放至周围淋巴组织，构成B细胞库，在此阶段经抗原刺激后，可继续分化为能够合成和分泌抗体的浆细胞，即抗原依赖的分化阶段。,B细胞的分化发育,第三群淋巴细胞,第三群淋巴细胞,在淋巴细胞中，除T和B细胞外，还发现一群没有T和B细胞表面标志的淋巴样细胞，被称为第三群淋巴细胞。,自然杀伤细胞（NK细胞）,NK细胞来源于骨髓，主要存在于血液和淋巴样组织，特别是存在于脾中，由于其胞浆中含有颗粒故亦称为大颗粒淋巴细胞（large granular lymphocyte，LGL）。从系统发生看，NK细胞被认为是原始杀伤T细胞，但它没有抗原识别受体（TCR），NK细胞能杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞，无MHC分子的限制性，所以是非特异杀伤作用，故名自然杀伤细胞。,抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）,NK细胞是ADCC的重要的介导细胞。NK细胞可表达CD2分子和低亲和性的IgG Fc受体（CD16）。当IgG与靶细胞结合并与NK细胞的CD16结合时即可引起NK细胞对靶细胞的杀伤作用，称这种作用为抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。,NK细胞介导的ADCC作用,淋巴因子活化的杀伤细胞（lymphokine activated killer cells, LAK）,淋巴因子活化的杀伤细胞（lymphokine activated killer cells, LAK）,肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL）,肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL）,单核吞噬细胞系统,单核吞噬细胞系统,游离于血液中的单核细胞（monocyte）及存在于体腔和各种组织中的巨噬细胞（macrophage，M）均来源于骨髓干细胞，它们具有很强的吞噬能力，且细胞核不分叶，故命名为单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system, MPS）。单核/巨噬细胞是一类主要的抗原呈递细胞（antigen presenting cell, APC），在特异性免疫应答的诱导与调节中起着关键的作用。,MPS,粒细胞,单核巨噬细胞,单核细胞体积较大，蹄状核（左图，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中图）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右图）。,单核吞噬细胞系统细胞的来源,MPS细胞来源于骨髓，其分化与更新受细胞因子复杂网络的调控。在某些细胞因子如多集落刺激因子（multi-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等的刺激下，骨髓中的髓样干细胞经原单核细胞（monoblast），前单核细胞（pre-monocyte）分化发育为单核细胞并进入血流。,外周血单核细胞在血流中仅存留几小时至十小时，然后粘附到毛细血管内皮，穿过内皮细胞接合处，移行至全身各组织并发育成熟为巨噬细胞。在不同组织中存留的巨噬细胞由于局部微环境的差异，其形态及生物学特征均有所不同，名称各异。,单核吞噬细胞系统细胞的分化发育,Monocyte,MPS细胞的解剖学特征,MPS细胞表面有多达80种以上受体分子，它与相应的配体结合分别表现感应与效应功能，包括捕获病原异物，加强调理，趋化，免疫粘连，吞噬，介导细胞毒作用等。此外MPS细胞还表达各种细胞因子、激素、神经肽、多糖、糖蛋白、脂蛋白及脂多糖的受体，从而可感应多种刺激信号。,MPS细胞的解剖学特征,MPS细胞表达MHC抗原，尤其MHC-II类抗原是巨噬细胞发挥抗原呈递作用的关键性效应分子.此外,MPS细胞表达多种粘附分子（adhesion molecule），它们介导MPS细胞与其他细胞或细胞外基质间的粘附作用，从而参与炎症与免疫应答过程。,MPS细胞的生理特点,MPS细胞又称大吞噬细胞，它具有吞噬细胞的一般特征，可通过吞饮摄入液体异物，也可通过吞噬摄取颗粒性异物，还可识别某些化学刺激物的浓度梯度，表面出定向运动的能力，即具有趋化性（Chemotaxis）。,MPS细胞的生理特点,MPS细胞在环境因素刺激下，可发生形态、膜分子表达以及细胞代谢与功能的短暂、可逆性变化，这一过程称为MPS细胞的激活，也是它有别于其他吞噬细胞的一个重要特征。与分化过程不同，活化是在病理条件下表现出的可逆性功能状态。,MPS细胞的生理特点,一般认为只有激活的MPS细胞才是具有活跃生物学作用的效应细胞。在病理情况下，MPS细胞的异常激活也参与某些疾病的发生与发展。 MPS细胞是一类重要的分泌细胞，可分泌100种以上的酶类和其他生物活性物。,MPS细胞的功能,MPS细胞具有重要的生物学作用，不仅参与非特异性免疫防御，而且是特异性免疫应答中一类关键的细胞，广泛参与免疫应答，免疫效应与免疫调节。 免疫防御功能（非特异性吞噬侵入机体的病原微生物） 免疫自稳功能（吞噬消除机体生长代谢中不断产生的衰亡细胞）,MPS细胞的功能,免疫监视功能（吞噬肿瘤细胞，产生TNF，IL-1因子，杀伤抑制癌细胞） 抗原呈递功能（吞噬外来抗原处理后呈递给T细胞诱发免疫应答） 免疫调节功能（一方面抗原呈递作用诱导免疫应答，分泌免疫增强作用物质，增强免疫应答。另一方面分泌多种抑制物抑制过度激活的巨噬细胞，调控MPS细胞功能。,其他抗原呈递细胞,树突状细胞,树突状细胞（dendritic cell, DC）是体内不同于MPS细胞的另一类重要的抗原呈递细胞，其共同的生物学特征是细胞表面有许多树枝状突起，胞内具有丰富的线粒体，但粗面内质网、溶酶体与核糖体不发达，细胞表面无绵羊红细胞受体及SmIg，一般认为DC无吞噬功能，但由于DC表面表达较高密度的MHC-II分子，且具有树突状突起，表面积较巨噬 细胞更大，有利于接触抗原， 并呈递给T细胞。故DC在抗 原呈递中发挥重要作用。,树突状细胞,由于所居留的组织部位不同或处于不同的发育阶段，DC可有不同的名称。,并指状细胞（interdigitating cell, IDC）,朗格罕细胞（langerhans cell, LC）,淋巴样树突状细胞（lymphoid dendritic cell, LDC）,滤泡树突状细胞（follicular dendritic cell, FDC）,抗原呈递细胞的抗原呈递作用,抗原呈递作用,细胞在其表面以能被T细胞受体（TCR）特异性识别的方式表达抗原的过程称为抗原呈递。,APC以MHC-II分子限制的方式将抗原呈递给辅助性T细胞（TH）；各种靶细胞以MHC-I限制的方式将抗原呈递给细胞毒性T细胞（Tc）。,（1）抗原摄取,非已抗原以非特异性方式与巨噬细胞结合，后者借助吞噬、胞饮、吸附或FcrR、CR1介导的调理作用摄取抗原，这个过程称为内吞作用（endocytosis）。,APC的抗原呈递作用是一个涉及抗原摄取，处理与呈递的复杂过程。,（2）抗原加工,T细胞通常不能识别天然蛋白抗原的决定簇，被APC摄入的天然抗原须在胞内通过代谢而修饰或能与MHC-II类分子结合的具有强免疫原性的肽段，此过程称为抗原的处理（antigen processing）。,抗原加工,如被巨噬细胞摄入的抗原在胞内形成吞噬小体（phagosome），然后与溶酶体融合，形成吞噬溶酶体（phagolysosome）。后者是一种酸性的囊泡，天然抗原在其内受多种酸性水解酶的作用，90%以上的成分被完全裂解为氨基酸，并失去免疫原性， 10%左右降解为具有-螺旋 结构的免疫原性肽段，通过 非共价键与MHC-II类分子 肽结合区结合成稳定的螺旋结 构，避免被完全水解。所形成的多肽-MHC-II分子 复合物可能在高尔基复合体参 与下被转运到细胞膜表面供 TCR识别。,（3）抗原呈递,表达于巨噬细胞表面的多肽-MHC-II分子复合物被呈递给TH细胞。供TCR识别的先决条件是两种细胞直接接触相互作用。这种细胞间的相互作用涉及APC与TH表面多种分子，除了TCR特异性地同时识别多肽-MHC-II分子复合物外，某些粘附分子也参与抗原呈递过程。,思考题,掌握抗原呈递细胞的抗原呈递过程T细胞在胸腺内的发育过程B细胞膜主要表面分子及功能免疫细胞的分类及其各自的功能,下一堂课的内容为“免疫应答”,
