表观遗传学简介ppt课件.ppt
表观遗传学,第一章 绪论,多莉：死掉了,Ian Wilmut,Dolly,多莉：生于1996年7月5日，死于2003年2月14日,Dr. Evil,Dr. Evil,Dr. Evils Clone“Mini Me”,叶酸: 很重要？,The calico cat,Beckwith-Wiedemann Syndrome？,1. 小头2. 巨舌3. 胎盘增生,内容纲要,一、人类基因组计划完成带来的挑战二、表观遗传学的发展历史三、表观遗传学的研究内容四、表观遗传学与遗传学五、表观遗传学对医学的影响六、国际人类表观基因组计划,一、人类基因组计划完成带来的挑战,1. 100多个物种的基因组测序已经完成；2. 4,000个物种的基因组计划正在进行；3. 比较基因组学：比较多个物种的基因、蛋白质的序列来揭示功能的保守性，并发现新的规律。,DNA双螺旋,基因的结构,基因：可遗传,1. 遗传的基本功能单位2. 基因由DNA编码3. 一个基因编码一条蛋白质4. 基因序列的改变可能导致功能及表型的改变,基因型 (Genotype) - 表型 (Phenotype),经典遗传学：Antennapedia,1. antenna-触角，pedia-足2. 触足突变3. 同源异型基因: homeotic genes4. Antennapedia：hox gene,Antennapedia,经典遗传学：Huntingtons disease,1. Huntingtons disease：亨廷顿舞蹈病2. Huntingtin (11-41): FESLKSFQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQP,人类基因组计划,1. 搞清楚人类基因组的DNA碱基的内容和顺序2. 编码区 (编码蛋白的DNA序列)：占基因组的2%3. 非编码区：功能？a. 非编码RNA：具有调控功能b. 重复片段：维持基因组的结构？c. 转座子,基因概念的延伸：生物体的复杂性,1. 人类基因组：22，000个基因 vs. 100,000个蛋白质可变剪切 (Alternative Splicing)2. 表观遗传学,遗传信息的传递：中心法则,1. DNA自身通过复制传递遗传信息；2. DNA转录成RNA；3. RNA自身能够复制 (RNA病毒)；4. RNA能够逆转录成DNA；5. RNA翻译成蛋白质。,表观遗传学,1. 概念：基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。2. 特征: (1)可遗传；(2) 可逆性；(3) DNA不变3. 表观遗传学的现象：(1) DNA甲基化(2) 组蛋白修饰(3) MicroRNA(4) Genomic imprinting,遗传信息,1. 遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的模板2. 表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去应用遗传信息(1) DNA的甲基化：CpG位点，5,000万个(2) 组蛋白修饰：组蛋白密码 (Histone code),二、表观遗传学的发展历史,1. 1942年，Conrad Hal Waddington提出现代Epigenetics的概念，认为基因型通过一些“偶然的、不确定的机制”决定了不同的表型2. 1941年，Hermann J. Muller发现Position-effect variegation (PEV)第一种表观遗传学现象3. 1958年，R.A.Brink发现paramutation现象4. 1961年，Mary Lyon发现X染色体失活现象5. 1983年，DNA甲基化的发现,Waddingtons epigenetics,基因型,表型,Waddingtons epigenetics,基因型,表型,PEV: 位置效应斑,white 基因 vs. 转座子,PEV: 位置效应斑,Paramutation,一个沉默的基因常常导致等位基因也发生沉默maize P-rr gene：Myb 转录因子,Paramutation,1. 分子机理一 (Pairing model)：染色体发生交联，使得等位基因受到影响；,Paramutation,1. 分子机理二 (RNA-mediated trans-induction of chromatin)：RNA参与调控,X-chromosome inactivation,雌性的一条X染色体完全失去活性,Rainbow,Copy Cat,Allie,X染色体失活,DNA甲基化,SAH, S-adenosylhomocysteine; SAM, S-adenosylmethionine,三、表观遗传学的研究内容,1. 基因选择性转录表达的调控2. 基因转录后的调控3. 蛋白质的翻译后修饰,1. 基因选择性转录表达的调控,1. DNA甲基化 (DNA Methylation)2. 基因印记 (Genomic Imprinting)3. DNA甲基化与转座子的稳定性 (Transposon)4. 染色质重塑 (Chromatin remodeling)5. 伪基因 (Pseudogene),DNA甲基化,基因印记,Genomic Imprinting: 两条染色体需要随机沉默其一Beckwith-Wiedemann Syndrome: 1/15,000BWS：20%的致死率BWS: embryonic tumor,DNA甲基化 vs. 转座子,叶酸：很重要IAP: intracisternal A particle非甲基化：异常表达Agouti甲基化：正常表达,DNA甲基化 vs. 转座子,axin-fused,染色质重塑,染色质 (Chromatin): 染色体上高度致密的部分，通常不表达基因,2. 基因转录后的调控,1. 非编码RNA: e.g., Xist and Tsix2. MicroRNA3. Antisense4. Riboswitch RNAs,Antisense,Riboswitch RNAs,主要定位于基因的5非转录端附近，能够感知代谢物并调控基因表达,3. 蛋白质的翻译后修饰,1. 组蛋白的甲基化和乙酰化Static2. 组蛋白的其他修饰Dynamic3. 非组蛋白的共价修饰,组蛋白的共价修饰,四、表观遗传学与遗传学,1. 表观遗传学是经典遗传学的补充和进一步的发展；2. 拉马克的进化学说: (1) 用进废退(2) 获得性遗传3. 表观遗传学仅见于真核生物中，遗传模式有：4. 遗传模式：(1) 稳定模式(2) 动态模式/衰减模式 (可逆的),五、表观遗传学对医学的影响,1. 环境对基因表达的调控作用 表型=基因型+环境2. 环境因素对人的影响(1) 癌症(2) 衰老(3) 心血管疾病(4) 自身免疫性疾病(5) 心血管疾病3. 表观治疗,表观遗传与癌症,DNA甲基化(1) 高甲基化 (Hypermethylation)：基因表达量低(2) 低甲基化 (Hypomethylation)：基因表达量高肿瘤细胞：(1) 整个基因组甲基化程度很低(2) 某些抑癌基因错误的发生甲基化被沉默甲基化程度低：染色体容易发生功能异常,Rudolf Jaenisch,1. Dnmt1chip/-: Dnmt1的表达量为正常小鼠的10%；2. 低甲基化3. Dnmt1chip/-小鼠出生体重为正常的70%4. 80%的小鼠4-8个月内产生淋巴瘤5. 癌基因c-myc表达量异常增高,表观治疗,1. DNA甲基化抑制剂(1) CpG岛的异常甲基化：癌症发生早期(2) 小分子抑制剂：特异性不高(3) 研究前景：选择性抑制甲基化，激活保护性基因2. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂(1) 组蛋白的乙酰化酶 (HATs)：增强转录因子活性(2) 组蛋白的去乙酰化酶 (HDACs)：减弱转录因子活性(3) 抑制去乙酰化：增强转录保护性基因(4) 对特异性要求不高,六、国际人类表观基因组计划,1. The Human Genome Project: provides the blueprint for life, but the epigenome will tell us how this whole thing gets executed.2. Human epigenome project: DNA methylation(1) 不同组织、细胞(2) 不同发育阶段(3) 正常细胞 vs. 癌症、疾病细胞,BAT8 Gene,
