肾上腺皮质激素类药物(修)ppt课件.ppt

肾上腺皮质激素类药物,Adrenocortical Hormone Agents,内容提要,肾上腺皮质功能糖皮质激素的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应,肾上腺皮质位置,肾上腺髓质,肾上腺皮质,肾上腺结构与功能示意图,皮 质,肾上腺,肾上腺皮质分泌的激素,球状带 15束状带78网状带7,盐皮质激素,糖皮质激素,性 激 素,内,外,肾上腺皮质激素类药物,球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮 (aldosterone); 影响水盐代谢 受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids) 氢化可的松 (cortisol); 影响三大物质代谢及其他 受ACTH (Adrenocorticotropic Hormone)调节网状带：性激素 (Sex Hormones),1 糖皮质激素 Glucocorticoids，GCs,化学结构,化学结构：皮质激素的基本结构为甾核 活性基团：C3酮基、C45双键、C20羰基,糖皮质激素与盐皮质激素比较：GCS的特点：C17羟基，C11有氧或羟基,构效关系,Modifications for anti-inflammatory actions,F,CH3,CH3,1双键的引入 ：其抗炎作用及对糖代谢的影响增加45倍，而对电解质代谢的影响减小。,可的松,氢化可的松,泼尼松龙(强的松龙),泼尼松（强的松）,2羟基的引入,曲安西龙,地塞米松,抗炎作用加强，水、钠潴留作用几无变化,3甲基的引入,抗炎作用显著增强，但对水、钠潴留几无影响，持续时间延长。,4氟的引入,氢化可的松,氟轻松,其抗炎作用与水、钠潴留作用也显著增加。,小剂量(生理剂量) 调节三大物质、水、电解质代谢大剂量 (药理剂量) 产生“四抗”等药理作用 使三大物质、水、电解质代谢紊乱,不良反应,临床应用,糖皮质激素的药理作用,对物质代谢的影响,a 作用：血糖 ，肝糖元、肌糖元含量b 机理：c 大剂量使用后果： 血糖,糖尿,诱发加重糖尿病(禁用),胰岛素分泌 （生理表现）,促进脂肪合成，血糖,1 糖代谢：,2 蛋白质代谢,a 作用：合成 ，分解b 大剂量使用后果： 生长减慢，肌肉消瘦，皮肤变薄，骨质疏松， 淋巴组织萎缩，伤口愈合延迟。c 防治： 饮食疗法(高蛋白低糖) 使用同化激素,3 脂肪代谢,a 作用：促分解，抑合成。b 大剂量使用后果： 血中脂肪酸，胆固醇 动脉硬化 血压, 激活皮下四肢脂肪酶,四肢脂肪分解,脂肪重新分布于面、背及臀部,满月脸、水牛背,向心性肥胖,又因胰岛素分泌,促进脂肪合成,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,4 水、电解质代谢,a 类似醛固酮的作用 保Na+ 水钠潴留 水肿、血容量 血压 排K+ 血K+ 诱发强心甙中毒,b 减少钙、磷吸收，增加尿排 血钙、血磷 骨质脱钙,药动学 脂溶性高 1 口服易吸收（除氟羟氢化泼尼松） 口服吸收速率与脂溶度成正比； 2 氢化可的松的PB高达90%(80%与CBG结 合，10%与白蛋白结合），10%为游离型； 肝、肾疾病时，游离型GC增加。 3 肝脏的活化（可的松，泼尼松） 或灭活（还原、结合反应）。,药理作用 抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等,糖皮质激素glucocorticoids，GCs,抗炎作用,作用强，影响面大。非特异的对症治疗。 在炎症反应的早期和后期都有效: 早期 减轻红、肿、热、痛； 后期 减少疤痕粘连。,抗炎作用的利弊： 能减轻炎症反应所致损伤， 但同时也降低了机体对致炎因子的处理能力（停药后发生炎症扩散）。,炎症表现,（1）抑制炎性介质的产生与释放： 诱导脂皮素1的生成 抑制PLA2 AA PGE2、PGI2、LT生成 抗炎；, 粘附分子及趋化因子的表达 白细胞与血管内皮细胞的粘附 向炎症部位的游走与渗出,抗炎作用机制：抑制炎性介质及调节多种细胞因子(cytokine)的产生与释放。, 诱导ACE 促进缓激肽降解 血管扩张与疼痛抗炎；,PGs的生物合成及作用,LTA4,膜磷脂,花生四烯酸,PLA2,COX（环加氧酶）,5-HPETE,环内过氧化物,TXA2合成酶,PGI2,PGE2,PGF2,TXA2,甾体抗炎药,LTB4,LTD4,LTC4,LTE4,非甾体抗炎药,脂氧酶,PGI2合成酶,抗炎作用机制：（）调节细胞因子的产生： 抑制致炎因子白细胞介素 (interleukin, IL)IL-1,2,6,8, 及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)等的基因转录； 促进抗炎因子IL-10和IL-1受体拮抗剂 (IL-1 receptor antagonist)的表达。,（）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。,2、抗免疫作用,巨嗜细胞对抗原的吞噬和处理 ，淋巴细胞的识别 、淋巴母细胞的增殖 ；抑制免疫反应中淋巴因子的产生（如IL-1、IL-2、IFN-、TNF等）而阻断免疫细胞内信息的传递抑制免疫过程；抑制免疫反应的最终后果炎症,抑制免疫反应全过程,治疗量抑制细胞免疫，降低过强的免疫反应 （变态反应、自身免疫反应及排斥反应等）， 减轻免疫损伤。大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少。,弊：长期使用可降低机体的自身防御能力， 易受感染。,对抗内毒素的致死作用,内毒素剂量小鼠死亡数 0.52 10 50 100对照组 15/2017/2020/2010/10 可的松组0/20 0/19 3/1714/2013/20 可的松：1mg/鼠/d8,3、抗毒作用,糖皮质激素 显著提高机体耐受细菌内毒素的能力 -退热，改善毒血症（DIC）；,特点： 不能直接中和内毒素 对外毒素和其它毒物无影响,4、抗休克作用,加强心肌收缩力CO （溶酶体）膜稳定作用 -减少“心肌抑制因子”的产生 解除血管痉挛，抑制血小板聚集 改善微循环。,是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：,5、其他药理作用, 刺激骨髓 -血中RBC、中性粒细胞、血小板 淋巴细胞、单核细胞 刺激CNS -儿童惊厥。 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌 -久用致消化性溃疡。,分子机制,与GCs受体（GCR）结合后发挥作用,糖皮质激素受体在未激活的情况下与热休克蛋白90结合，当与糖皮质激素结合后，HSP90离开。,糖皮质激素与其受体结合成复合物二聚体，移行至核内，激活相应的基因转录。,分子机制,（1）GCR的活化： GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。（2）活化的GC-R与其他转录因子的相互作用同样调节GCs发挥作用,GCGC-R 结合,HSP90等蛋白脱离,GCGC-R 复合物（活化的GC-R）,（1）GCR的活化： GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。,与特异性 DNA位点结合（GRE; nGRE),进入细胞核内,基因转录增加或减少,mRNA水平改变,生物学效应,改变相关蛋白的水平,活化的GC-R,（2）活化的GC-R与其他转录因子的相互作用同样调节 GCs发挥作用,转录中介因子,共调因子,or,相互作用,促进靶基因表达,抑制转录因子活性蛋白表达,减少IL-2、IL-4、IL5等表达,抑制核因子-kB(NF-kB)表达,减少炎细胞因子、趋化因子、粘附因子等表达,抗炎、抗免疫等效应,临床应用,1.（小剂量）替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症 （肾上腺危象和Addisons病） 、 脑垂体前叶功能减退症 及肾上腺次全切除术后。,临床应用,1（小剂量）替代疗法 2. 严重感染 如：中毒性菌痢 目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期，防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。,必须指出：GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须伍用足量有效的抗生素； 病毒感染一般不用； 抗菌药物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染严禁使用。,临床应用,1（小剂量）替代疗法 2. 严重感染 3 自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应 风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状 过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等， 缓解症状,临床应用,1（小剂量）替代疗法 2. 严重感染 3 自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官 移植排斥反应 4 抗休克（辅助治疗） 感染中毒性休克为首选（+抗菌药）， 过敏性休克为次选，心源性休克要结合病 因，低血容量休克补液。,临床应用,1（小剂量）替代疗法 2. 严重感染 3 自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官 移植排斥反应 4 抗休克（辅助治疗） 5 血液病 急性淋巴细胞性白血病，再障， 粒细胞减少，血小板减少症等。,临床应用,1（小剂量）替代疗法 2. 严重感染 3 自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官 移植排斥反应 4 抗休克（辅助治疗） 5 血液病 6 局部应用 对接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等有疗效,不良反应及防治,1 久用可致： 医源性皮质机能亢进症， 表现为物质代谢和水盐代谢的紊乱 （库兴综合征），一般停药后消失；,用药期间饮食应注意“三高二低”即：高蛋白、高钾、高钙，低糖、低钠。, 医源性皮质机能亢进症 （柯兴征，cushing syndrome）。 伤口愈合迟缓。 诱发、加重感染（结核病）。 诱发、加重溃疡病。 诱发心血管病、精神失常、癫痫等。,1 久用可致：,1 久用可致：,轻度：皮肤变薄肌肉萎缩痤疮浮肿低血钾高血压精神症状,重度：易于感染骨质疏松糖尿病消化性溃疡动脉粥样硬化停药反应,2 久用骤停反应（停药反应 ）,（1）医源性肾上腺皮质功能不全 (2) 反跳现象 （3）停药症状,肾上腺皮质激素分泌的调节,ACTH,糖皮质激素,分泌高峰早上8点,负反馈抑制,促进分泌,肾上腺,垂 体,2 久用骤停反应（停药反应 ）,严重者可发生肾上腺危象，应严加防范。,产生原因：,大量使用GCS,通过负反馈,使垂体前叶ACTH分泌,肾上腺皮质萎缩,突然停药,外源性GCS消失，内源性GCS不能产生,体内GCS, 生理剂量, 抗应激力下降，医源性皮质机能减退症 ；* 长期应用GCs 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制ACTH 分泌 肾上腺皮质功能； 反跳现象； “反跳现象”，长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重：对激素的依赖性及病情尚未控制。 停药症状。 “停药症状”，出现原来没有的症状肌痛、乏力、发热、情绪低沉等。,临床表现,a 有计划的缓慢停药， b 尽量采用间歇疗法（隔日疗法）， c 停药后1-2年遇应激状况，应适当补充皮质激素。 d 停药过程中适当补充ACTH。,3 畸胎。,防治措施：,应用注意事项,严重高血压、糖尿病、孕妇、严重精神病、癫痫、病毒或真菌感染、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症等,禁忌症,糖皮质激素的给药方法 根据病情可采用以下方法,1 大剂量突击疗法 -用于重症抢救，连用时间不超过35天。 2 一般剂量的中、长程疗法 -反复发作的慢性疾病。 3 小剂量补充疗法 -替代治疗。,4 隔日疗法 长期疗法中对某些慢性病采用隔日法,定义：将一日量每天早晨顿服或将二日量隔日早晨顿服 根据：皮质激素分泌的时辰规律晨高夜低 ；优点：可减轻对垂体肾上腺皮质轴的负反馈， 避免医源性皮质机能不全的发生。,分泌：氢化可的松分泌量：20mg/天 应激：200300 mg/天 正常分泌的昼夜规律：最高：早晨 6 8 时 最低：晚上午夜12时,药物相互作用： 1. 酶诱导剂：与此类药合用时应调整剂量。 2. 与水杨酸盐合用时： 诱发消化性溃疡的发生率。 3. 低钾：与利尿药合用时应注意补钾。 4. 降糖药的疗效。 5. 抗疑血药的疗效：加大剂量,GCS药理作用与临床应用,物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他,保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖,严重感染或炎症局部应用,自身免疫性疾病过敏性疾病,抗休克,血液病,替代疗法,稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性,干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用,耐受内毒素减少致热原,改善微循环稳定溶酶体膜,造血改变中枢兴奋骨质脱钙,GS药理作用与不良反应,物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他,保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖,诱发或加重感染,神经兴奋骨质疏松消化系统并发症,功能亢进综合征停药反应心血管系统并发症,稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性,干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用,耐受内毒素减少致热原,改善微循环稳定溶酶体膜,造血改变中枢兴奋骨质脱钙,Thanks!,