原发乳腺的淋巴瘤的诊断和治疗进展ppt课件.ppt

天津医科大学附属肿瘤医院 血液肿瘤科张翼鷟,原发乳腺的淋巴瘤的诊断和治疗进展,P-MAR-2015.06-055 Valid Until 2017.06,专业资料，仅供医药卫生专业人士使用,声明,本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书。,原发乳腺淋巴瘤一例病例,孟某，女，21岁，主因“右乳肿物伴发热1月余”入院。诊断经过：2008-05(我院) 术后病理示：右乳腺非霍奇金淋巴瘤，符合弥漫大B细胞淋巴瘤。 免疫组化示：CD79a （+）;CD20(+);CD45RO(-);CD15(-) 我院骨髓涂片示：未见异常影像学检查：CT示：1.胸部平扫纵膈及双腋下小结节；2.脾大 B超示：右乳外侧片状低回声区考虑增生改变或术后瘢痕可能性大； 腹部、盆腔未见明显异常；双颈、腋下未见明显肿大淋巴结。,病 例 简 介,诊断：非霍奇金淋巴瘤 PS：弥漫大B细胞性淋巴瘤 Ann Arbor分期：IEB期（发热）治疗： 2008.7-2009.2 先后给予8周期CHOP分案化疗 CTX 1.0g d1 E-ADM 90mg d1 VCR 2mg d1 曲安西龙 80mg d1-5,治 疗 经 过,8 周 期 化 疗 后 复 查 PET-CT,PET/CT示：双乳乳腺腺体增厚，PET显示多发结节样异常放射性浓聚（SUV值 6.7）；肝脏弥漫PET显示异常放射性浓聚（ SUV值 6.5）；脾脏增大，可见异常放射性浓聚（ SUV值 6.0）；颈椎、胸椎、腰椎、锁骨、肩胛骨、双侧髂骨、耻骨、坐骨、双侧尺桡骨、胫腓骨等全身诸骨可见放射性浓聚（ SUV值 6.8）；腹膜后门腔静脉间淋巴结肿大，可见放射性浓聚（ SUV值 6.0 ）；双侧鼻甲肥厚，放射性浓聚（ SUV值 7.3）。B超示：腹、盆部未见明显肿物，双颈部，腋下未见明显肿大淋巴结，右乳外侧片状低回声区-考虑增生改变或术后瘢痕可能性大骨髓涂片示：原幼淋占82%，考虑淋巴瘤骨髓侵犯合并白血病，建议免疫组化更进一步分型。 脑脊液涂片示：未见异性细胞病理科会诊：免疫组化 CD20 20%(+),CD10(+),Bcl6（），Mum1（） TdT(+),诊断：非霍奇金淋巴瘤 PS:淋巴母细胞淋巴瘤 Ann Arbor分期：B期（肝、脾、骨髓、乳腺）2009.3 （我科）行VDLP方案化疗1周期 IV骨髓抑制2009.4 （我科）行MAOP方案化疗1周期 高热，IV度 骨髓抑制,进 展 后 治 疗,2009.6（我科） MTX 4g 化疗1周期2009.7（我科） MA：MTX 2g d1 Arac 1.5g q12h d2-32009.9 行无关供者相合的异基因血干细胞移植术,“右乳淋巴瘤白血病”术后、化疗后、移植后，与2009.PET比较示：双侧乳腺腺体致密，密度尚可，PET显像未见明显异常放射性浓聚；全身诸骨密度尚可，未见明显放射性浓聚，提示病灶代谢减低或活性被抑制；余全身PET代谢显像及CT显像较前未见明显变化。 目前患者无病存活,2010复查PET/CT,来自华西医科大学的报道：对中国南部6382例淋巴瘤患者数据分析显示，结外淋巴瘤最易受侵的解剖学部位依次为：Waldeyers环、胃肠道、鼻腔鼻窦部及皮肤。,Yang et al. Diagnostic Pathology 2011, 6:77,结外NHL发病率逐年增加,定义 流行病学相关机制临床表现,诊断 常规检查 影像病理特点分期预后评价治疗,概 述,乳腺的淋巴瘤包括：原发乳腺的淋巴瘤（primary breast lymphoma PBL） PBL指原发部位为乳腺的淋巴瘤，或在大部分病例中，乳腺是唯一的病灶部位的淋巴瘤继发乳腺的淋巴瘤（secondary breast lymphoma SBL） SBL是乳腺有受累，但主要表现其他部位的淋巴瘤 有时区别PBL和SBL是非常困难的,1.Jennings WC BR,Ann Surg.2007;245:784-789,概 述-定 义,概 述-定 义,1972年 Wiseman 和Liao首先定义PBL的四项标准1：病灶位于乳腺；既往无恶性淋巴瘤病史，诊断时不伴有同时存在的广泛播散的淋巴瘤病灶；诊断恶性淋巴瘤的病理标本来源于乳腺组织；与原发乳腺肿瘤同时存在的同侧腋下淋巴结可以累及 目前广泛接受这一标准,概 述-定 义,1Ann Surg.2007;245:784-789,14,中位发病年龄64岁 （30-89）绝大多数病人表现为单侧病变占全部乳腺肿瘤的0.10.5% NHL的1% 结外淋巴瘤的0.852.2%绝大多数患者为女性，男性仅占2%左右5-20% 表现在双侧，特别是妊娠期的患者0-20% 中位OS 8.0 年中位PFS 5.5 年,流 行 病 学,概 述,相关机制仍不清楚,PBL的发病机理目前仍不清楚，但一些研究发现可能的原因如下：DLBCL的亚类型：PBL中non-GCB亚型较GCB亚型的发病率高，但预后与GCB亚型无明显差异（来自2012年仍存活的102例样本）1.2.右图：原发乳腺的DLBCL(GCB和non-GCB)的生存比较：A:PFS;B:OS,1.Lenz G N Engl J Med 2008 359:2313-23232.Hans CP Blood 2004 103:275-283.,概 述,相关机制仍不清楚,组织亲和力和“归巢”：很多报道显示PBL包括各种病理类型，复发后乳腺受累的比率为23%-62%3-4，国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）研究示42%节外淋巴瘤复发部位为乳腺5,反应淋巴瘤细胞对乳腺组织的选择性和“归巢”作用，可能与细胞受体及CXCL12或CXCL13作用轴相关性激素相关:PBL女性患者多见，男性PBL罕有报道，性别显著差异提示PBL可能与性激素有关，研究提示雌激素受体（ER）在B淋巴细胞上选择性表达，ER和ER的不同表达。在原发乳腺的HL和Burkitt 淋巴瘤中可检测ER的表达也提示PBL的发生于性激素有关。,1.Jeanneret-Sozzi W.BMC Cancer 2008;8:86-92. 2.Lin YC TC.Leuk Lymphoma 2009:50:918-924. 3.Niitsu N.Leuk Res 2008 32:1837-1841.,性激素相关流行病学研究和体外研究显示该病与雌激素（ER） 和孕激素（PR）相关一项关于11例PBL患者研究发现ER染色阳性率为 0/11 另一项研究显示2例PBL患者 ER染色阳性 所以PBL是否与ER表达相关仍不确定,相关机制仍不清楚,胃 部 淋 巴 瘤,PBL的主要临床表现为乳腺无痛性肿块(25%左右会出现疼痛），多数患者因体检发现肿块或影像学检查发现肿块而就诊，可出现或不出现腋下淋巴结肿大不常见症状包括乳头内陷，乳头溢液，皮肤增厚水肿等类似炎症表现；PBL发生于一侧、二侧乳腺的机会基本相同，多数患者为早期孤立性病变，可伴有腋下淋巴结肿大（有报道，其发生率为29%）；约8%-31%患者可出现B组症状,临 床 表 现,19,大部分早期表现为可触及的乳腺肿块无痛 IPI评分大多数是低到中危组病灶在右侧乳腺的发生率是左侧的2倍左右乳腺钼靶照相可检测到13%,临 床 表 现,胃 部 淋 巴 瘤,病灶特点：一般为单个结节的乳腺肿块，亦可在一侧乳腺同时发生多个结节；乳腺肿块一般质地中等，可活动，与皮肤无明显黏连；少数乳腺肿块呈现弥漫性肿大，需与炎性乳腺癌鉴别，可伴有同侧腋下淋巴结肿大。,临 床 表 现,胃 部 淋 巴 瘤,临 床 表 现,表1.104例原发乳腺淋巴瘤的临床特点分析,弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的PBL的病理类型，具有DLBCL的特征，但也具有其自身的一些特点，比如疾病较容易在对侧乳腺和其他结外病变复发，这与睾丸淋巴瘤非常相似；PBL具有较高的中枢神经系统（CNS）累及及复发率，但在接受预防性鞘注化疗药物后，只有5%的患者会发生CNS复发；增殖指数Ki67较高黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT淋巴瘤）也是PBL的主要病理类型之一，淋巴细胞定植乳腺病变的特征性改变是淋巴细胞浸润乳腺上皮，但其与乳腺MALT淋巴瘤的关系上不明确；此外，PBL的病理类型包括滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤，但其发生率低，较难总结其病理特征，T细胞PBL较为罕见。 Uesato M Breast Cancer.2005.12:154-158Jaffe ES.Hematology 2006.317-322.,胃 部 淋 巴 瘤,病 理 特 点,诊断乳腺淋巴瘤的诊断主要是通过病理诊断，同时 结合影像学检查, 病理诊断是最终诊断的金标准。,胃 部 淋 巴 瘤,乳腺淋巴瘤的病理表现：A:乳腺淋巴瘤的IHC(*130);B:乳腺淋巴瘤中大量血管生成；C:乳腺淋巴瘤血管中可见大量淋巴细胞；D:乳腺淋巴瘤血管中淋巴细胞CD20+,诊 断 - 病 理,SCC lung vs. cervix发生于眼、脑、睾丸的DLBCL 治疗为以蒽环类为基础的方案, 预后与胃肠道DLBCL 相似(最常见结外部位的淋巴瘤)5.5 年约有37% 患者进展 16% 在同侧或对侧乳腺 5%放生在 CNS 14% 结外部位.以上的特征提示考虑PBL为一种独立亚型,PBL 是否是一种独立亚型?,诊 断 - 影 像,X线检查：原发性乳腺淋巴瘤X线表现常显示类似良性病变的特征。大致可分为结节/肿块型和致密浸润型。但无论哪种类型一般均不具备乳腺癌典型X线征象如毛刺、钙化或漏斗征及皮肤凹陷征1。超声检查：BL超声可表现为类圆形，内部低回声，后方回声无减弱，部分边界模糊、中断，相邻淋巴结可融合。与乳腺癌鉴别点：BL肿块后方回声增高或无改变，而乳腺癌肿物后方常衰减或有声影，此为主要鉴别点。PET-CT:PET-CT在检测BL的敏感性和特异性均接近100%，但肿物1cm时，有假阴性的可能。而在评价治疗反应方面具有一定价值，但因缺少大样本的研究，PET-CT在BL的应用价值不如HL和DLBCL肯定2。,1.Asai S.Clin Imaging.2001,25(5):309-311.2.Ginat DT.Acta Radiol.2010,17:1026-1030.,诊 断 - 影 像,一位74岁左乳腺原发大B细胞淋巴瘤女患。a 钼靶照相示左乳腺中部边界不清的高密度不规则肿物；b 超声显示低回声肿物伴有周围高回声影；c PET/CT显示两个区域的等密度高代谢活性肿块影,诊 断 - 影 像,PET-CT在乳腺淋巴瘤的诊断和分期中具有一定价值,一位45岁患有左乳腺原发B细胞淋巴瘤女患。a 钼靶照相示左乳腺中部边界不清的高密度不规则肿物；b 超声显示低回声肿物伴有周围高回声影；c PET/CT显示等密度高代谢活性肿块影,胃部淋巴瘤-常规检查,实验室检查：血常规、HIV检测、肝肾功能检测、血清学检测、乳酸脱氢酶（LDH）检测；乙型肝炎和丙型肝炎的血清学检测影像学检查：增强CT扫描，胸、腹、盆腔的PET-CT扫描用以评估疾病的远处情况骨髓检查:所有患者均应该进行骨髓穿刺和活检中枢神经系统检查：头颅CT,脑脊液检查,常 规 检 查,胃部淋巴瘤-常规检查,分 期,Ann Arbor 分期系统Cotswold修订（1989）,胃部淋巴瘤-常规检查,PBL 分 期 特 点,Ann Arbor 分期系统Cotswold修订（1989）Wiseman-Liao 定义PBL临床分期为IE期或IIE期，或“早期”，IE期和IIE期差别很大: IE期5年OS为78%-83% VS IIE期5年OS为20%-57%1双侧PBL比较少见，但双侧PBL分期目前存在争议，至今关于PB-DLBCL研究报道中将双侧乳腺PBL分为IV期，而其他报道也有将其定位为IE期或II期2；目前为了统一标准，根据双侧PBL的较差的预后，将其定为IV期3,1.Zhao S Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2011；33-372.Fukuhara S Eur J Haematol 2011;434-440.3.Wong WW J Surg Oncol 2002;19-25.,预 后 分层,PBL的预后评估是基于IPI基础之上,影响PBL的预后因素：微血管密度越高，预后越差结外多发病变（MED）较结外单发病变（OED）预后差研究表明肿瘤直径4-5cm患者预后差其他不良预后包括：Ann-Arbor分期IE体能状态差血清LDH水平（以上均包括在aaIPI内）目前新的分子预后指标在PBL中尚未深入开展,预 后 评 估,左图：30例原发乳腺DLBCL的5年OS为87%，和5年PFS为77%,Nozomi Niitsu.Leukema Research.32(2008)1837-1841,预 后 评 估,图 原发乳腺DLBCL和原发淋巴结DLBCL的PFS和OS比较均无明显差别,Ho-Young Yhim.International Journal of Cancer.131(2012).235-243.,治 疗,乳腺淋巴瘤治疗的总体策略？,A,手术、放疗的地位？,C,依生物学标志设计治疗方案？,E,ASCT一线巩固治疗的地位？,R-CHOP以外的方案？,B,中枢系统预防治疗的作用？,F,D,胃部淋巴瘤-常规检查,治 疗-概 述,A.Aviv Annals of Oncology 24.2236-2244,治 疗-概 述,A.Aviv Annals of Oncology 24.2236-2244,初诊PB-DLBCL的治疗建议,治 疗-概 述,A.Aviv Annals of Oncology 24.2236-2244,续上图,胃部淋巴瘤-常规检查,治 疗-化 疗,大部分研究显示DLBCL,以蒽环类为基础的治疗，其中最常用CHOP方案能使PBL患者获益，甚至病灶局限的患者利妥昔单抗在PB-DLBCL治疗中的作用？在一项初诊32例新诊断PB-DLBCL患者的前瞻性研究中比较加大剂量化疗与低计量组比较，无生存获益，但CNS无复发，相对于既往无利妥昔单抗治疗组的CNS复发率为11%1；最近一些数据也提示利妥昔单抗可以减低DLBCL的CNS复发，特别是早期，低危PB-DLBCL患者2总之，最近研究显示至少4周期以蒽环类为主的治疗，特别是IE期，利妥昔单抗并未明显改善PBL的预后，但是可能明显减低CNS的复发率3,1.Aviles A .Haematologica 2007 1147-11482.Villa D.Ann Oncol 2010 1046-1052.3.Schmitz N.Ann Oncol 2012 1267-1273.,Treatment,CHOP是最常用的治疗方案 (至少4个周期)即使是局部病灶，系统的治疗仍然是有益的Adding chemotherapy to surgery: I期: 40.3% to 57.2% II期: 分别是25% to 47%利妥昔单抗对DFS和OS无影响 Aviles 2007报道32 例病人研究结果可能会降低CNS 发生率 (0% vs 11%)因为样本量小，很难得到一个确切的结论大量研究显示放射治疗（ RT）有益,手术效果有限， limited surgery and chemo was in the pre Rituximab/pre-PET era,治 疗-化 疗,胃部淋巴瘤-常规检查,治 疗-放 疗,放疗在PB-DLBCL预后中起到积极的作用，特别对于无腋前线淋巴结侵犯的病人（IE期）1美罗华出现后，放疗对于DLBCL的治疗作用不确定2但放疗在PBL的治疗中仍值得推荐的，尤其联合免疫化学治疗局限PBL,但是我们目前仍不能提供合适的放射剂量和治疗范围3,1.Persky DO.J Clin Oncol.2008.26:2258-2263.2.Ng AK.J Clin Oncol.2007.25:757-759.3.dos Santos LV,BMC Cancer 2012,12:288.,治 疗-手 术,外科手术仅用于诊断，务必力求最小创伤，仅行局部肿瘤切除术患者复发率高，所以外科不作为治疗模式考虑。如果因为误诊为乳腺癌而行外科手术，仍需继续行系统的化疗。,治 疗-中枢预防,治 疗-中枢预防,治 疗-中枢预防,治 疗-中枢预防,是否PB-DLBCL需要CNS预防治疗？两项关于PB-DLBCL的临床研究报道显示CNS的复发率为11.5%-13.3%1；一项930例患者的大型研究显示大约5%-10%的PB-DLBCL患者出现CNS的复发，考虑PB-DLBCL在DLBCL发病率为3%-5%，我们介于PB-DLBCL的较高CNS复发率，推荐所有PB-DLBCL的患者行CNS的预防。仍有大量报道提示中枢预防治疗可能是无效的 2一些数据支持加用美罗华能够降低CNS的复发率,1.Salzberg MP MJ.Atlanta GA 2012.2.Park YH.Leuk Lymphoma.2004;45:327-330.,治 疗-中枢预防,治 疗-中枢预防,总 结,尽管PB-DLBCL有特殊的特征，但因其发病率低，不能归为一类特殊类型；PB-DLBCL的预后与原发淋巴结的DLBCL相似PB-DLBCL的标准治疗方案为以蒽环类为主的免疫化学治疗，也可以考虑放射治疗，尤其在IE期患者PB-DLBCL患者具有CNS高的复发率，该类疾病需要中枢神经系统的预防1. Ryan G, et al.; Ann Oncol 19; 233-41; 2008 Feb2. Aviv A, Tadmor T, Polliack A; Ann Oncol 24; 2236-44; 2013 Sep3. Bierman PJ, Villanueva ML, Armitage JO; Ann Oncol 19; 201-2; 2008 Feb4. Hosein PJ, et al.; Br J Haematol 165; 358-63; 2014 May5. Lokesh KN, et al.; Indian J Surg Oncol 4; 368-73; 2013 Dec,我 们 的 工 作,回顾性分析我院1992年9月-2006年5月收治的37例PBL患者的临床病理特征、治疗经过及预后因素，探讨更好的治疗模式。,我 们 的 工 作,临床特点：37例均为女性中位年龄45岁（29-82岁）根据Ann Arbor分期标准：IE期16例，IIE期12例，IIIE和IVE期9例病理类型均为非霍奇金淋巴瘤，以DLBCL为主（26/37）治疗：详见表，化疗一般采用CHOP方案，4-6周期随访：中位随访时间36个月（1-120个月）,我 们 的 工 作,综合治疗（局部手术或放疗+全身化疗）占78.2%，单纯手术5.4%，单纯化疗16.2%；手术+化疗: 21例，初治后19例CR,2例PD,5年生存38.1%,放疗+化疗：8例，7例CR,1例PR,5年生存37.5%以上两组无差异（P=0.20）单纯手术/化疗组8例生存较综合组比明显差（P=0.04）,全组患者中位生存时间为53个月，3年总生存率为80%，5年总生存率为38%,我 们 的 工 作,结合Agustin Aviles等1的前瞻性临床试验及我院的病例分析，提示局部放疗联合全身化疗可能成为最好的治疗方式，而手术仅限于取病理。Aviles及我中心研究建议早期患者治疗方法为6周期CHOP方案，3-4周后行局部30Gy的放疗。（与国外的文献研究结果近似）本文中分析患者预后与肿瘤分期、肿瘤大小有关，而与其原发部位、肿瘤大小无明显相关。因本研究病例少、治疗不统一、缺少规范性，所以需大样本前瞻性研究。因临床分期是影响预后因素，所以早发现，早治疗，是提高生存的关键。,1Aviles A.Oncology,2005,69(3):256-260,我 们 的 工 作,1990年1月-2010年12月2年中收治双原发乳腺淋巴瘤（BPBL）与同期收治乳腺淋巴瘤（PBL）临床病理特征比较,我 们 的 工 作,BPBL中位生存时间为33个月，PBL的中位生存时间为60个月。,许多学者认为化疗对中高度恶性PBL效果肯定，而对于低度恶性PBL效果存在争议，BPBL是中高度恶性,所以强调化疗的意义重大。 预后：从中位生存时间可见，BPBL是PBL的预后不良因素。,