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第9章 d-生育酚的生产工艺原理,概述,混合生育酚的提取工艺,转型反应工艺原理及其过程,精制工艺,内 容,副产物的综合利用与溶剂的回收,第一节 概 述,背景介绍,VE (生育酚),-生育酚,-生育酚,通常所称的生育酚包含自然界存在的生育酚和生育三烯酚。一共八种同系物。,它们都是苯并二氢吡喃醇，即色满醇的衍生物。,VE (生育酚),-生育酚,-生育酚,VE (生育三烯酚),-生育三烯酚,-生育三烯酚,VE (生育三烯酚),-生育三烯酚,-生育三烯酚,一、结构特征与生物活性,1、天然提取的生育酚仅含d-构型，有旋光性。,2、人工合成的生育酚都是dl-生育酚，无旋光性，且生物活性不如天然提取物。,3、d-生育酚是维生素E类物质中生物活性最高的一种。,4、它们结构的差别在于苯环上甲基数目不同和脂肪链上不饱和双键。,5、自然界中以含饱和碳链的生育酚占大多数。,二、VE的生理作用与应用,1、VE的生理作用, 心脑血管 肿瘤 内分泌 妇女疾病, 抗氧化剂 食品添加剂, 美容护肤 预防衰老,2、VE的应用,三、生育酚的提取方法,1、生育酚的分布与来源,2、提取工艺,概述,混合生育酚的提取工艺,转型反应工艺原理及其过程,精制工艺,内 容,副产物的综合利用与溶剂的回收,第二节 混合生育酚的提取工艺,1、溶剂萃取法,（1）工艺原理,（2）工艺流程,（3）工艺评价, 该方法的优点是什么？, 该方法的缺点是什么？,化学预处理法,酯化法,皂化法,络合法,酶法,生育酚的提取工艺,2、化学预处理法,（1）酯化法,脱臭馏出物中脂肪酸与醇反应转变成酯，利用其酯的沸点与生育酚沸点的差异，采用真空蒸馏的方法进行分离，以达到除掉馏出物中脂肪酸的目的。,（2）皂化法,在碱性条件下，脱臭馏出物中游离脂肪酸及甘油酯发生皂化反应，使之转化为脂肪酸盐，从而除去大部分游离脂肪酸及甘油酯。,（3）络合法,除去大量的脂肪酸！,（4）酶法,工艺原理,工艺评价,3、蒸馏法,（1）真空蒸馏（属于普通蒸馏，压力低于660Pa）,（2）分子蒸馏（0.13Pa下，低温蒸馏）,用于经化学处理后的料液，比如脂肪酸酯、甘油酯等,提高生育酚的含量。,可以处理经酯化或者不经酯化后的脱臭馏出物。,4、吸附和离子交换法,常用的吸附剂有：硅胶活性炭活性氧化铝,讨论：它们的吸附原理？,讨论：1）强碱性离子交换树脂的吸附原理？,2）为何要对馏出物进行甲酯化？,5、层析法,6、超临界萃取法,实例分析：,概述,混合生育酚的提取工艺,转型反应工艺原理及其过程,精制工艺,内 容,副产物的综合利用与溶剂的回收,第三节 非a-生育酚的转型反应工艺原理及其过程,5,7,将其他类型的生育酚5或者7为上引入甲基，转换成a-生育酚,一、转型方法及其选择,方法1：卤甲基化,第一步：氯甲基化,第二步：克莱门森还原,一勺烩法,方法2：胺甲基化,Mannich反应,方法3：羟甲基化,羟甲基化生产成本比其他两种方法要低，收率也比较高，可以达到90%以上是国内外主要采用的生产路线。,概述,混合生育酚的提取工艺,转型反应工艺原理及其过程,精制工艺,内 容,副产物的综合利用与溶剂的回收,第四节 精制工艺,一、液固制备色谱体系的理论基础,1、色谱装置的大小分类1）分析规模制备色谱2）实验室规模制备色谱3）大型工业色谱,建立在实验室分析仪器之上,色谱柱在超负荷条件下工作,2、相平衡常数1）溶质在固定相和流动相间不断的分配并达到平衡，属于动态平衡，反映各组分在固定相中的保留能力。,2）溶质与固定相亲和力小，保留时间短，反之，就长。,3、进样量,制备色谱与分析色谱相比，最突出的特点是进样量大。,1）对峰形的影响,2）对分离度的影响, 热力学平衡,容量因子和分离因子反应了组分的保留性质和色谱峰的相对位置，其取决于组分、流动相、固定相的性质以及温度条件, 动力学因素,在热力学上认为可行的色谱分离，由于色谱峰在通过色谱柱时的扩展，组分有可能分不开。色谱峰的扩展反映了动力学因素，导致分离度下降。理论塔板数控制了色谱峰的扩展程度。,4、分离度、分离速度和分离样品量之间的关系,1）分析型液相色谱分离度和分离速度是其主要要求，应尽量降低进样量。,2）制备色谱进样量大，同时损失了分离度和分离速度。,二、固定相和流动相的选择,1、固定相的选择,硅胶是最为常用的吸附剂，因其价格低廉而应用最广。,2、流动相的选择,(1) 溶剂的溶剂强度参数（表示溶剂分子与固定相的亲和能力）,(2) 薄层层析色谱,薄层色谱摸索的条件未必一定能适合制备色谱。,三、精制工艺参数及其优化,1、温度（不一定能提高分离效果？）,随着温度升高，流动相粘度下降，因此分析物传质速率提高，所以就能够提供更好的色谱分离效果。但是除了柱效，温度同样影响保留因子(k)和选择性()。温度的变化因素能够提高或降低分辨率(其实这也是色谱分析最关心的问题)。,保留时间往往随着温度升高而降低，因为温度作为一个热力学参数，使得高温度下分析物倾向于留在流动相中，会更快的从柱子上洗脱下来。然后，不同的化合物可能对温度变化有不同响应程度的保留时间改变。更加确切的说，它们的范德霍夫线的斜率不同(ln k与1/T，T以绝对温度计量)；换句话说，值会变化。另外温度增加会使低k值的色谱峰出峰更快,甚至接近在无保留物质t0附近出来,导致很难进行定量分析。,七种镇痛药在柱温20-90C的分离情况。从中可以发现许多特点。1）所有分析物随着温度升高，保留时间变短且峰变窄，意味温度升高利于分离效果。2）镇痛药之一的水杨酸在峰5，6之间，随着温度变化位置改变较大。事实是在20-40度时，该物质随温度变化，洗脱顺序也发生了变化。在中间的30时，水杨酸和第6号峰的非那西丁一起出峰。所以，温度大于40度会引起分离时间变短和洗脱顺序发生变化。,2、流速,1) 对分离度的影响,洗脱液的流速也会影响层析分离效果,洗脱速度通常要保持恒定.一般来说洗脱速度慢比快的分辨率要好,但洗脱速度过慢会造成分离时间长,样品扩散,谱峰变宽,分辨率降低等副作用,所以要根据实际情况选择合适的洗脱速度.,2) 对最大进样量的影响,Vm = 0.31-0.039U,3) 对操作周期的影响,操作周期是床层高度、流速和进料量的函数。,4) 对生产能力的影响,空塔流速大于2cm/min时生产能力的提高趋缓，继续提高流速，对生产能力的影响有限，还会对设备的承压等提出更高要求。,概述,混合生育酚的提取工艺,转型反应工艺原理及其过程,精制工艺,内 容,副产物的综合利用与溶剂的回收,第5节 副产物的综合利用与溶剂的回收,一、副产物的综合利用,甾醇是合成甾体类药物的重要原料，具有很高的经济价值。,脂肪醇是重要的化工原料。,二、溶剂的回收,生产过程中使用的溶剂的回收方法有哪些？,课后练习题：,第十章 芦氟沙星的生产工艺原理,学习内容,芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高,第一节 概 述,一、芦氟沙星的简介,芦氟沙星是第三代长效喹诺酮类抗菌药，已在许多国家和地区上市。,二、喹诺酮类药物的药理作用及作用机制,抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌,分支杆菌（抗结核）,军团菌等作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合药动学特性,体内代谢稳定,t1/2长,方便，口服生物利用度高,三、喹诺酮类药物的发展历史,1、作用G-：吡咯酸为代表,作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系,2）作用G+：吡哌酸,泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构1974年上市（抗菌谱有所扩大）,3）作用G+、G- 、支原、衣原等病菌 氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强,用于G-引起的全身系统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构80年代上市（抗菌谱扩大，对G+、G- ）,学习内容,芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高,第二节 合成路线及其选择,合成线路分析：,一、合成路线1,（一）卤代苯并噻嗪的合成,1、3-氯-4-氟苯胺为原料,反应机理分析1,路线评价,此工艺原料易得，但有一定量的异构体存在，使分离纯化十分困难，且收率低。,2、以2,3,4-三氯硝基苯为原料,路线1：,评价：反应条件温和，副产物较少，总收率可达54%以上，适合于工业化生产。,讨论：第一步发生氟代反应的区域选择性怎样分析？,硝基有强的吸电子能力，是间位定位基团，间位的电子云密度要比邻对位的高，因为亲核取代则发生在电子云密度相对较低的邻对位，同时有利于稳定稳定带负电荷的共振杂化体。这就解释了第一步的取代发生在邻对位。（kF是过量的）,讨论：为何要先进行氟代后才发生缩合反应呢？,苯环上的亲核反应是按加成-消除机理进行的。加成是慢，难的步骤，也是决速步骤，因为亲核试剂要加成到苯环上，破坏苯环的大共轭体系，能量高。而消除是被取代基团离去的过程，也是恢复苯环共轭体系的过程，能量要降低，是快速步骤。因而决定整个亲核反应速率的因素在第一步的亲核加成，而第二步消除对反应是基本没有影响的。其实，氟离子的离去性能并没有氯离子那么好，但离去（也是消除）是在对整个亲核取代没有什么影响的第二步进行，因而显得不重要。关键是提高加成活性。苯环上碳原子的电子云密度越低，越容易受到亲核试剂的进攻。我们知道氟的电负性要比氯的大，与之相连的碳原子电子云密度降低程度比与氯相连的大，这就是为什么要用氟取代氯的原因，这阐述了第一步的重要性。,讨论：第二步缩合反应的选择性如何分析？,苯环上的电子效应一般体现为两种，诱导效应和共轭效应，且两种效应都有吸电子和推电子之分。而且这两种效应有个不同点，是诱导效应短程的，永久的效应，而共轭效应是长程的，遍及整个共轭体系的效应。邻对位受到硝基吸电子的共轭效应基本是等价的；而邻位受到的吸电子诱导效应要比对位的强。于是导致了邻位的电子云密度要比对位的还要低，更易发生亲核取代。（亲核试剂应该是定量的）,路线2：,评价：此工艺的总收率为35.9%，且原料成本较高，不适合于工业化生产。,3、以2,3,4-三氟硝基苯为原料,评价：此工艺条件温和，收率较高，主要原料10-29国内也已大量生产，因此，国内一般采用此法进行生产。,（二）芦氟沙星的合成,讨论：为何先要水解和氧化，才发生甲哌化反应？,PCl3脱氧不彻底，终产物中约含1%-2%的亚砜无法除尽，此工艺的总收率约21.9%,改进的路线：以2,3,4-三氟硝基苯为原料。,甲哌化反应在温和条件下进行，几乎不存在C9异构体，所得成品含量达到98.5%以上。总收率在32.5%，是一条适合工业化生产的工艺路线。,二、合成路线2,结论：,学习内容,第三节 主要原辅材料的生产工艺原理及其过程,一、2,3,4-三氟硝基苯的制备,1、2,6-二氯氟苯的制备,（2）工艺过程及流程,（3）反应条件及影响因素, 为何要严格控制重氮化反应的温度？, 10-39的热分解为什么在无水条件下进行？, 为何10-39的热分解反应加热速度不能太快？,2、2,3,4-三氟硝基苯的制备,讨论：如何解释上述反应机理？,（2）工艺流程及过程,（3）反应条件及影响因素, 硝化反应的温度为何控制在90度？温度超过90度会造成什么结果？, 氟化反应中为何使用DMSO作为溶剂，为何不使用DMF？, 氟化反应为何在无水条件下进行？, 反应过程中可能会产生哪些副产物？,二、原甲酸三已酯的制备,2、反应条件及影响因素,（1）配料比：氯仿：乙醇钠1:3，为什么？,（2）反应液pH如何控制？,（3）氯仿中含有水或者乙醇钠中含有游离碱，会造成什么影响？,（4）加料方式对收率的影响？,三、丙二酸二乙酯的制备,2、反应条件及影响因素,（1）反应中要严格控制碳酸钠的滴加速度，为什么？,（2）反应中逸出的废气如何处理？,四、乙氧亚甲基丙二酸二乙酯的制备,1、工艺原理,讨论：反应机理是怎样的？,2、反应条件及影响因素,参加反应的各物质均易水解，必须严格控制水分，所用设备干燥。,学习内容,第四节 芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高,一、3,4-二氟-2-（2-羟乙基）巯基硝基苯的制备,1、工艺原理,2、反应条件及影响因素,反应中的配料比如何控制？可能会出现哪些副产物？,3、工艺流程及过程,二、3,4-二氟-2-（2-羟乙基）巯基苯胺的制备,1、工艺原理,90%以上,用铁粉和氯化铵还原时，反应2h即可完成。,2、反应条件及影响因素,（1）10-30中硝基还原的难易如何 ？,（2）工业生产中一般以60-100目的铁粉为宜，为什么？,（3）还原反应开始前如何活化铁粉？,（4）铁粉的密度较大，极容易沉降，为了控制还原反应在铁粉的表面上顺利进行，如何进行控制？,三、7,8-二氟-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪的制备,2、反应条件及影响因素,该反应为何要在强碱NaOH条件下进行？,四、10-31的制备,反应机理,类似于迈克尔加成,2、反应条件及影响因素,反应为何要在无水、高温条件下进行？,五、10-47的制备,2、反应条件及影响因素,反应中HBF4为什么要过量？反应温度不能太高？,六、芦氟沙星的制备,1、工艺原理,产品含量达到98.5%以上,2、反应条件及影响因素,反应中可能的副产物有哪些？怎样防止它们的产生？,七、进一步提高芦氟沙星的产品质量,氯芦沙星（10-44）,Thank You！,第11章 萘普生的生产工艺原理,-非甾体抗炎药,内 容,目录,1、概述,2、合成路线及其选择,3、生产工艺原理及其过程,4、原辅材料的制备、综合利用与三废治理,一、萘普生简介,为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药具有明显抑制前列腺素合成的作用。,具有较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用。,萘普生由美国Syntex公司开发，1976年在美国上市，1994年被美国FDA批准进入非处方药行列（商品名：Aleve），与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。,第一节 概 述,本品有抗炎、解热、镇痛作用为 PG合成酶抑制剂。口服吸收迅速而完全，1次给药后 24小时血浆浓度达峰值，在血中99以上与血浆蛋白结合，t1/2为1314小时。约95自尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。,二、芳基酸类非甾体抗炎药的发展,1、芳基乙酸类药物,作用于COX，抑制前列腺素的合成作用强，中枢副作用大,2、芳基丙酸类药物,内 容,目录,1、概述,2、合成路线及其选择,3、生产工艺原理及其过程,4、原辅材料的制备、综合利用与三废治理,第二节 合成路线及其选择,一、（）-萘普生的合成路线,（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合成路线,1、Darens反应合成法,讨论1：反应如何分析？,反应机理分析,反应机理分析,讨论2：在制备11-8时，可能有哪些副产物？如何避免？,1、使用毒性大的硝基苯为溶剂，使用乙酸酐或乙酰氯进行乙酰化收率有所提高。,2、在萘环的1位先引入保护基（磺酸基、卤素）后，再乙酰化， 可大幅度提高收率。,讨论3：Darzens缩水甘油酸酯水解脱羧制备6-甲氧基-2-萘丙醛时，常会有11-8副产物生成。,工艺路线评价,优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件 要求不高，易于工业化。,缺点：制备11-8反应收率偏低，副反应也较难控制， 所用溶剂毒性大。,2、氰乙酸乙酯缩合法,评价：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐收率较低。,3、腈醇法,评价：11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒！,4、二氯卡宾法,评价：所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。,5、羰基加成法,评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！,（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线,1、直接重排法,讨论：反应机理如何分析？,首先发生的是alfa-乙酰氧基化 ,然后是芳基1,2-shift.,2、a-卤代丙酰萘重排法,在Lewis酸催化下经1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。,评价：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低国内已经成功应用于生产。,（三）以6-甲氧基-2-溴苯为原料的合成路线,（四）以2-甲氧基萘为原料的合成路线,1、氯甲基化法,2、直接羧烷基化法,评价：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病，位置异构体难以避免。,防止异构体产生的办法？,小结：,萘普生的合成线路较多，各种方法均各有优缺点。目前，国内多以Darzens 法和-卤代丙酰萘1,2-芳基重排法组织生产。,二、（）-萘普生的拆分,1、有择结晶法,（）-萘普生乙酯饱和溶液,加入纯的右旋单旋体（晶种）,降温析晶（收率63%，光学纯度大于98%）,评价：本法操作简单，但是经过酯化、析晶、重结晶、水解四步操作，总收率较低。,2、生物酶法,利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。,评价：本法立体选择性强，条件温和，拆分率高，具有广泛的应用前景。但能否用于工业化生产，主要取决于酶的成本及其回收利用。,3、色谱分离法,（1）柱前衍生化色谱分离,（2）手性固定相柱色谱分离直接分离,评价：色谱分离法具有快速、准确、灵敏度高的特点。但是需要特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格昂贵的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常规或者生物样品的分析和小规模制备。,4、非对映异构体结晶拆分法,（）-萘普生,加入光学拆分剂（手性有机含氮碱）,两种非对映体盐,利用溶解度之差进行分离,得到左旋体和右旋体,评价：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工业上常用葡辛胺为拆分剂。,三、萘普生的不对称合成,1、分子内的不对称诱导合成,评价：L-酒石酸酯价廉易得各步反应条件温和，产率高而且光学收率也很高。国外已应用于工业生产。,2、不对称催化合成,（1）不对称氢化,（2）不对称的甲酰化,小结：目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公司不多，但是不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。因此，无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术是生产萘普生的最佳选择,内 容,目录,1、概述,2、合成路线及其选择,3、生产工艺原理及其过程,4、原辅材料的制备、综合利用与三废治理,第三节 生产工艺原理及其过程,一、1-氯-2-甲氧基萘的制备,讨论：反应机理如何分析？反应中可能的副产物有哪些？,可能的副产物分析：,因为1位电子云密度较高，反应中极化的氯分子首先进攻1位碳。,二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备,评价：此法在1位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到6位，高收率生成6位丙酰化产物。,（二）反应条件及影响因素,1、反应必须在无水条件下进行？,2、本反应选择硝基苯作为溶剂，反应效果好，并且有利于萘环6位酰化产物的形成？,三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备,1、工艺原理,讨论：反应机理如何分析？,反应机理分析,讨论：可能的副产物有哪些？,副产物分析：,四、11-13的制备,1、工艺原理,讨论：反应机理如何分析？,2、反应条件及其影响因素,本反应为可逆反应，如何提高缩酮的收率？,五、（）-萘普生的制备,1、工艺原理,反应机理分析：,2、反应条件及影响因素,（1）重排反应必须在无水条件下进行,（2）催化剂对重排反应的影响,（3）离去基团对反应的影响,在2-卤代缩酮的重排反应中，不同的卤素离去基的活性是：I Br Cl,离去基团活性越高，越有利于芳基迁移。同时，催化剂能强化离去基的吸电子效应。,（4）缩酮结构对反应的影响,将酮基中的SP2杂化碳原子转化为易于重排的SP3杂化碳原子！,讨论：重排反应中有哪些副产物存在？,副产物分析：,讨论：如何避免上述副产物的产生？,如果将缩酮做成环状化合物，然后作为重排的底物，重排只得到苯基迁移的产物，反应收率很高？,由六元环向七元环的扩环，这对烷氧基迁移是不利的过程。,（5）芳基迁移对反应的影响,1,2-芳基重排反应属于亲核重排反应，芳基的亲核能力越大，越易迁移，重排收率较高。,六、萘普生的制备,（二）反应条件及其影响因素,1、拆分剂,2 溶剂,拆分溶剂用甲醇较好，所得非对映体质量好。如用乙醇产品质量少，且溶剂消耗大。,3、消旋方法（副产物的回收）,（-）萘普生在适当的溶剂中加热回流可发生消旋，变成混旋体。常用的溶剂有DMF、DMSO、二甲基乙酰胺、氢氧化钠水溶液。,内 容,目录,1、概述,2、合成路线及其选择,3、生产工艺原理及其过程,4、原辅材料的制备、综合利用与三废治理,第四节 原辅材料的制备、综合利用与三废治理,1、拆分剂葡辛胺的制备,2、综合利用与三废治理,Thank You！,第12章 卡托普利的生产工艺原理,内 容,第一节 概 述,一、简 介,卡托普利,卡托普利是美国Squibb公司研制开发的第一个口服有效的血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药物。（ACEI）,是人类使用合理药物设计方法研制成功的第一个新药，在药物化学发展史上具有特殊地位！,是2000年世界上销售额最高的10个药物之一。,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原 Angiotensinogen,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素I Angiotensin I,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素II Angiotensin II,血管收缩,血压升高,醛固酮 Aldosterone,血容量增加,肾素 Renin,血管紧张素转化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg缓激肽 Bradykinin,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro,血压下降,ACE,血管舒张,肾上腺皮质释放,Hypothetical binding of inhibitors to ACE,二、含巯基的ACEI,第二节 合成工艺路线及其选择,一、先形成酰胺C-N键，后完成2S和2R构型化合物分离的路线,评价：反应中引入了保护基，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。但同时增加了反应的步骤，使总收率降低。该法适用于新药开发的基础性研究！,路线1：,路线2：,评价：此路线反应收率不理想，还未见实际应用的报道。,路线3：,优点：原料价廉易得，反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好。在工业生产中已得到广泛应用。,缺点：原料12-4需要硫化氢来制备，对环境造成一定的污染；需要对12-7和12-8分离，才能继续下一步反应，而副产物12-8只能水解回收L-脯氨酸。,路线4：,评价：路线中使用硫代乙酸，会产生2R异构体。同时，加成反应的收率并不理想，和路线3相比无优势可言，工业化价值不大。,路线5：,评价：该路线经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基，无需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污染，具有一定的使用价值。但是，2R异构体仍然存在。,路线6：,评价：此路线是工业生产中广泛采用的方法之一。通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入巯基，避免了硫代乙酸的使用（环保）。2S和2R差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接通过重结晶便可得到2S体的纯品，大幅度地简化了操作，总收率也有一定的提高。,二、先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的路线,评价：此路线的原料甲基羟基丙酸可由异丁醇通过微生物发酵法制备。该方法选用手性化合物为原料，在构建化合物分子骨架之前就已经获得了2S异构体，从而大幅度降低了L-脯氨酸的消耗；巯基的引入在整个路线的最后一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染。是工业生产卡托普利的重要方法之一。,路线1：,路线2：,评价：避免了L-脯氨酸单耗过大，同时所选用的手性有机碱拆分试剂比较廉价而且可回收套用，因而具有良好的经济效益，在工业生产中得到了实际应用。此法仍然无法避免对环境带来的污染。,硫代乙酸,路线3：,酶法拆分,评价：酶法拆分技术，具有立体专一性强，反应条件温和，化学收率较高产物光学纯度好，对环境的污染小等优点，是一个具有良好应用前景的卡托普利的制备途径。,路线4：,评价：此路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法，具有原料廉价、操作简便、收率高等优点，是工业化生产的可行途径之一。,第三节 生产工艺原理及其过程,一、3-乙酰巯基-2-甲基丙酸（12-5）的制备,1、工艺原理,2、反应条件及其影响因素,（1）严格控制反应温度，防止副反应的发生。,（2）反应物的配料比：2-甲基丙烯酸：硫代乙酸= 1:1.3(摩尔比),二、3-乙酰巯基-2-甲基丙酰氯（12-6）的制备,1、工艺原理,2、反应条件及其影响因素,（1）氯化剂的种类对反应效果有一定的影响,选用SOCl2作氯化剂反应收率较高，其沸点低，回收方便，反应中所产生的二氧化硫和氯化氢均为气体，易于除去。,（2） 该反应需控制温度在20-30度之间，搅拌反应36h，收率可达到90%以上。反应温度过高，可导致副反应的发生。,讨论：可能会产生哪些副产物呢？,（3）整个操作需在无水条件下进行，避免原料和产物的分解。,三、12-7和12-8的制备,2、反应条件及其影响因素,（1）反应温度控制在2-5，pH值为7-7.5.,如果温度和pH控制不当，12-6中酰氯会水解成羧酸钠乙酰巯基也可能水解成巯基和乙酸钠。,产物12-7和12-8在较高温度及氢氧化钠水溶液中也不稳定。,（2）用三乙胺来代替氢氧化钠，可以防止产物和反应物的水解。,原料成本上升，后处理复杂，工业化价值不大。,四、12-9的制备,两种差向异构体的铵盐在无水乙腈中的溶解度有明显的差别。2R异构体的铵盐溶解度远高于2S异构体铵盐的溶解度。,2、反应条件及其影响因素,（1）两种异构体铵盐的分离条件：乙腈用量适当，且温度低于10度。,在冷冻降温过程中，降温速度不宜过快，且应避免过多搅拌，以防止结晶细小或吸附杂质，造成产品质量的下降。,（2）如何评价和确保产品的纯度？,测定样品的比旋光度和熔点。,反复重结晶，精制,五、12-10的制备,讨论：1. 反应中为何不使用强酸（HCl, H3PO4等），而使用硫酸氢钾？,2. 产品12-10在水中有一定的溶解度，如何提高其收率？,(乙酸乙酯反复萃取),六、卡托普利的制备,1、工艺原理,2、反应条件及其影响因素,（1）反应中以5mol/L的氨水代替强碱，为什么？,强碱能导致酰胺键的断裂，而氨水能选择性地打开C-S键而不影响C-N键。,（2）反应中不断有巯基生成，易被空气氧化，如何避免？,由于巯基在空气中易被氧化成二硫键化合物，应与空气隔绝。同时，在反应体系中加入锌粉作为还原剂以防止氧化的发生。,（3）最后一步使用浓盐酸中和，盐酸滴加速度不能太快，为什么？,滴加过快，易造成局部浓盐酸浓度过高，发生水解等副反应。,第四节 原辅材料的制备、综合利用与三废治理,一、原料硫代乙酸的制备,1、工艺原理,讨论：反应机理如何分析？,2、反应条件及其影响因素,（1）反应中盐酸要求过量？,HCl过量，由于同离子效应，使硫化氢更易逸出。,（2）在通入硫化反应罐之前，硫化氢必需经严格干燥，为什么？,醋酸酐容易分解。,（3）在上述硫化反应中，加入吡啶做催化剂，可以缩短反应时间并提高收率，为什么？,吡啶与乙酸酐形成鎓离子，降低了羰基碳的电荷密度，使它更容易受到HS-的进攻。,二、卡托普利氧化物杂质的还原,1、工艺原理,2、工艺条件及其影响因素,（1）在氧化物杂质含量极低的情况下，可以通过乙酸乙酯重结晶加以纯化。,（2）当氧化物杂质含量在3%以上时，可采用锌粉酸性下还原二硫键形成巯基的方法，将氧化物杂质转化为卡托普利。,Thank You！,第13章 氢化可的松的生产工艺原理,内 容,第一节 概 述,氢化可的松（皮质醇）,氢化可的松为糖皮质激素类药物，可调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，具有抗炎、抗毒、抗休克及抗过敏等药理作用。,是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素 到目前为止,共分离到47种甾类物质,其中7种化合物生物活性最强,如氢化可的松,肾上腺皮质激素,主要天然肾上腺皮质激素,根据作用： 盐皮质调节电解质，保钠排钾 糖皮质糖代谢，抗炎作用天然激素：糖皮质可的松、氢化可的松等 结构特点：C11C17含氧 盐皮质醛固酮、去氧皮质酮等,内 容,第二节 合成路线及其选择,甾体药物的工业生产都是从改造天然甾体产物开始的。,薯蓣皂苷元,氢化可的松,3-OH氧化成酮基,5-烯移位,21，17,11位OH的引入,E和F环的断开,路线1,经可的松醋酸酯的合成路线,根酶曲酶,讨论：1）缩氨脲保护羰基的区域选择性？,2）硼氢化钾的立体还原选择性分析？,路线2,经化合物S的合成路线,1952年，Peterson首先发现11-羟基化（弗氏链霉菌），一步发酵转化为可得松，这是制药工业上非常有价值的合成路线。,1955年，改变菌种，使用布氏小克银汉霉作为菌种，转化率提高到65%。,之后，采用新月弯孢霉作为菌种，转化率可达到80%-90%。,我国生产氢化可的松也采用这样的转化方法，工艺非常成熟，生产菌种为蓝色梨头霉，转化率为70%左右。,化合物S,评价：目前我国采用化合物S并用蓝色梨头霉氧化合成氢化可的松的工艺路线。该路线工艺成熟，除微生物氧化一步收率稍低外，其余各个步骤收率达到国际先进水平。,内 容,第三节 生产工艺原理及其过程,1、工艺原理,（1）加压消除开环,讨论：如何分析消除反应的立体选择性？,（2）氧化开环,讨论：为何不氧化5位双键，而只氧化20位双键？,反应中可能会有哪些副产物？,副产物分析：环氧化合物碳酸双酯的生成。,（3）水解1,4消除,孕甾双烯醇酮乙酸酯,2、反应条件及影响因素,（1）氧化还原反应是放热反应，反应物料需冷却到5度以下，投入氧化剂后，反应温度会上升到90-100度。,（2）重结晶母液中13-12的分离(产品的分离),往乙醇母液中加氢氧化钠，使4-甲基-5-羟基戊酸酯皂化成为钠盐，易溶于甲醇。母液中未水解的双烯醇酮乙酸酯（13-12）易溶于环己烷,二、16a,17a-环氧黄体酮的制备,1、工艺原理,讨论：反应机理如何分析？,（1）环氧化反应,讨论：（1）为何5位双键没有被氧化？,（2）解释氧化产物为a构型？,（2）沃氏氧化,如何分析沃氏氧化反应的机理？, 烷氧基交换, 氧化-阴离子的转移, 双键位移重排, 异丙醇铝的再生（烷氧基的交换）,2、反应条件及影响因素,（1）该反应应在氮气下进行，由于过氧化氢极易放出氧气引起爆炸。,（2）反应温度不能超过30度，否则会导致过氧化氢分解和过氧化钠的形成，引起爆炸。温度低于22度，反应时间延长。,（3）沃氏氧化反应为可逆反应，可增加环己酮的配料比，反应向正反应方向移动。,（4）沃氏氧化反应必须在无水条件下进行，异丙醇铝遇水易分解。,三、17a-羟基黄体酮的制备,1、工艺原理,（1）溴化反应（反式亲核加成反应）,（2）催化氢化反应（脱溴反应）,2、反应条件及影响因素,（1）溴化反应中，HBr中溴的含量一般应低于0.5%，否则易引起4位双键发生加成反应。,（2）在脱溴反应中，实际操作中加入少量吡啶，可以防止4位双键和3位羰基被还原。,四、,1、工艺原理,讨论：反应机理如何分析？,（1）碘代反应,碱催化下的亲电取代反应。,（2）酯化反应（置换反应）,酯化反应属于亲核取代反应，必须在非质子极性溶剂中进行。,2、反应条件及影响因素,（1）碘代反应中用CaO代替氢氧化钙作为反应的催化剂。氢氧化钙呈粘状，不易过滤，后处理困难。,（2）及时除去反应中生成的氢氧化钙和碘化钙。,五、氢化可的松的制备,1、工艺原理（微生物氧化、提取、分离和精制）,蓝色梨头霉,氢化可的松,表氢可的松,2、反应条件及影响因素,（1）粗品中a和两种异构体，必须分离精制。,将粗品加入16-18倍含8%甲醇的二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤，滤液冷至0-5度。析出结晶，过滤，干燥，得氢化可的松。,上述分离物再加入16-18倍甲醇及活性炭脱色，加热回流使其溶解。趁热过滤，滤液冷至0-5度。析出结晶，过滤，干燥，得氢化可的松。,（2）生物氧化反应的终点通过比色法来确定。,第四节 原辅材料的制备、综合利用与污染物治理,一、原辅材料制备,1、薯蓣皂苷元的制备,2、异丙醇铝的制备,3、Raney镍的制备,二、副产物的综合利用,氢化可的松合成工艺中主要副产物是表氢化可的松，一般比例为主产物的三分之一。,工艺原理,三、污染物的治理,1、化学还原法,2、活性炭吸附法,3、反渗透法处理,4、离子交换法,Thank you !,第14章 氯霉素的生产工艺,内 容,1 概述2 合成路线及其选择3 氯霉素及其中间体的生产工艺原理及其过程4 综合利用与三废处理,第一节 概 述,氯霉素,氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染。对多种厌氧菌感染有效，也可用于立克次体感染。,近年来，由于氯霉素本身的毒副作用以及其他抗生素迅速发展的影响，使氯霉素的临床应用受到一定的限制。但是，其疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物，依然是一个不可替代的抗生素品种。,氯霉素于1947年从委内瑞拉链霉菌(Streptomyces venezuelae)培养液中获得, 目前用合成的方法得到.中国科学家沈家祥和邢其毅为氯霉素的工业化生产做出了重要贡献,第二节 合成路线及其选择,合成分析：,一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线,路线1：,以对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线。,（一）以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线,路线评价：优点：合成步骤少，所需物料品种与设备少。缺点：缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体，另外，还需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。,路线2：以对硝基肉桂醇的合成路线,评价：本路线使用符合立体构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体合成步骤不多，各步收率不低是一条有发展前途的合成路线。,（二）以苯甲醛为起始原料的合成路线,评价：最后引入硝基，需要在低温下进行，需要制冷设备，这是其缺点。,二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线,（一）以乙苯为原料的合成路线,1. 以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线,评价：起始原料价廉易得，各步反应收率较高，技术条件要求不高。缺点：合成步骤较多，产生大量的中间体及副产物。,2、以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线,评价：硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在母液中，可省去分离步骤。缺点：本法工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用较困难。,（二）以苯乙烯为起始原料的合成路线,1. 从苯乙烯出发经a-羟基苯乙胺的合成路线,评价：该路线优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率较高。若硝化反应采用连续化工艺，则收率高，耗酸少，生产过程安全。缺点：胺化一步收率不够理想。,2. 从苯乙烯出发制成-卤代苯乙烯经Prins反应的合成路线,Prins 反应：,评价：合成步骤较短，从苯乙烯出发经8步反应得到氯霉素，较从乙苯出发少了3步反应。缺点：需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。,小结：氯霉素的合成路线中有工业价值的中间体甚多。本章将对以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素的工艺原理分节叙述。,第三节 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程,一、对硝基乙苯的制备,1. 工艺原理,讨论：可能的副产物有哪些？,副产物分析：,副产物：二硝基乙苯酚,2. 反应条件及影响因素(1).温度对反应的影响 温度控制在40-45, 要有良好的搅拌和冷却措施.(2).配料比 乙苯:硝酸=1:1.05（接近理论量）,3. 工艺过程(1).混酸的配制 将水加入到