前列腺癌治疗ppt课件.pptx
靡不有初，鲜克有终？,mCRPC何时停止治疗才能最大化获益？,上海交通大学医学院附属瑞金医院北院邵 远,内 容,mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明” mCRPC治疗获益最大化策略：如何善始善终 识别“季达的大爹” 新桃换旧符 胜利往往在于再坚持一下,内 容,mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明” mCRPC治疗获益最大化策略治疗如何善始善终 识别“季达的大爹” 新桃换旧符 胜利往往在于再坚持一下,前列腺癌的自然病程*,*Campbell-Walsh Urology：11th Edition,前列腺癌随着ADT时间延长，前列腺癌细胞不断变异，终将进入去势抵抗即CRPC阶段,CRPC的定义：睾酮达到去势水平，PSA连续升高,中华医学会泌尿外科学会. 前列腺癌诊断治疗指南. 2014.Michael S. Cookson, et al. CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER: AUA GUIDELINE. April 2015. European Association of Urology. Guidelines on Prostate Cancer. 2017.,mCRPC的治疗初心-让患者活得长、活得好,延长生存,降低PSA,降低LDH,提高生活质量,缩小骨转移病灶,提高患者治疗依从性,Jane Jijun Liu, et al. Cancer control. 2013; 20(3): 181-187,活得长,活得好,让患者活得长，活得好，是mCRPC治疗的初心,肿瘤体积 & 活性,局部治疗,雄激素剥夺治疗（ADT）,新型内分泌治疗Sipuleucel-T,化 疗,死 亡,European Urology.2013, Pages 260265,时间,新型内分泌治疗卡巴他赛镭-223,不忘初心，方得始终；初心易得，始终难守,诊断,治疗,相对于疾病早期，mCRPC疾病更复杂，患者年龄更大，治疗存在更多变数。及时诊断并开始治疗，只是mCRPC治疗的开始诗经大雅荡：靡不有初，鲜克有终。mCRPC阶段的治疗，如何善始善终，使患者的获益最大化，是实现治疗初心的关键,mCRPC停止治疗的正确时机，是治疗获益最大化的关键,前列腺癌临床试验工作组3（2016）尽可能发挥mCRPC治疗药物的最大获益,PCWG-3指南，以“不再临床获益（NLCB）”作为终止治疗的指征，而不是严格参照首次疾病进展的证据而停药。确保尽可能发挥药物对患者的最大获益。如在全身总体情况稳定情况下，仅有少量病灶出现进展，可进行局部治疗如放疗或手术；或影像学进展缓慢；或症状进展可控,8,Scher HI, et al. J Clin Oncol.2016;34(12):1402-18.,mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”,肿瘤闪烁,mCRPC治疗经常会出现几种情况，让医生和患者认为当前的治疗无效“疑无路”探讨可能出现的几种“疾病进展”，也许“路转溪头忽现”！,内 容,mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明” mCRPC治疗获益最大化策略治疗如何善始善终 识别“季达的大爹”PSA与骨闪烁现象 新桃换旧符 胜利往往在于再坚持一下,季逹的大爹,李逵的大斧,Scher H I et al. JCO 2011;29:3695-3704,某mCRPC患者开始阿比特龙治疗，治疗开始第3个月，PSA持续上升,是否出现PSA进展？是否停止当前治疗？,继续坚持治疗，PSA在随后的治疗中开始下降，患者出现PSA闪烁现象,图中该患者在使用阿比特龙时，前3个月出现PSA上升，持续治疗后，逐渐出现PSA下降，直至29个月出现PSA再次升高和骨进展。,Scher H I et al. JCO 2011;29:3695-3704,什么是PSA闪烁？,PSA闪烁（PSA flare），指患者经过治疗后，PSA值相对于基线PSA水平先上升，但随后又开始下降并且低于基线PSA水平1,2。,Olbert PJ, Anticancer Drugs.2006 Sep;17(8):993-6.Shravan K Narmala, et al. The Journal of community and supportive oncology. 2014, May; 12(5): 191-192.,阿比特龙治疗后PSA闪烁的现象，对OS和PFS没有影响,Burgio SL, et al. Clinical Genitourinary Cancer. 2015,13(1):39-43.,PFS: PSA闪烁 VS 无PSA闪烁 无差别（P=0.099）,PSA闪烁 VS 即刻PSA应答 无差别（P=0.7019）,103 例患者给予阿比特龙治疗mCRPC，每4周检测一次PSA9例 (8.7%)患者出现初始PSA闪烁,接受化疗与镭-223的患者同样观察到了“PSA闪烁” 现象,1.Olberta PJ, et al. Anticancer Drugs.2006 Sep;17(8):993-6.2.Nelius T,et al.Int Urol Nephrol.2008;40(1):97-104.3.Sella A,et al. BJU Int.2008 Dec;102(11):1607-9.4.Thuret R,et al. Ann Oncol.2008 Jul;19(7):1308-11.5.Han KS,et al. JCancerRes Clin Oncol.2014 Oct;140(10):1769-76.6.Angelergues A,et al. Eur JCancer.2014 Jun;50(9):1602-9.7. McNamara MA,et al. BMCCancer.2015 May 7;15:371.,但均不影响各自的临床治疗获益,基线时锁骨，腰椎，髂骨，右股骨头可见代谢旺盛灶；治疗4个月后，胸椎和髂骨出现新的病灶同时PSA持续下降,基线,4个月,某mCRPC患者阿比特龙治疗，基线和4个月时的骨扫描,是否影像学进展？是否停止当前治疗？,骨扫描中的骨闪烁（flare）现象,骨扫描的Flare现象是指 药物治疗3个月后行骨扫描，检查结果为“疾病进展”，3个月后复查骨扫描结果提示疾病稳定或改善。,Charles J. Ryan，Clin Cancer Res; 17(14); 485461.,骨扫描评估标准 “2+2原则”PCWG3,骨病灶的评估：治疗后(12周)第一次扫描发现 2个新病灶：不足以终止治疗，有可能为闪烁现象。并应以此次扫描作为“新基线水平”疾病进展：持续随访6周后第二次扫描，除第一次扫描所发现的2个病灶外，又出现2个新的病灶，即“2+2原则”,J Clin Oncol. 2016 Apr 20;34(12):1402-18.,患者接受阿比特龙治疗后骨扫描的变化情况：基线时锁骨，腰椎，髂骨，右股骨头可见代谢旺盛灶治疗4个月后，胸椎和髂骨出现新的病灶；治疗6个月和8个月后，骨代谢灶逐渐减少，出现“骨闪烁”现象患者目前继续服用阿比特龙,基线,4个月6个月,8个月,上述患者持续服药，同时继续随访骨扫描,mCRPC治疗初期识别“李鬼”和“李逵” 肿瘤闪烁？ 还是疾病进展？,mCRPC治疗初期，通常在3个月左右，药物暴露时间较短、检测时间与临床病情发展不同步，可能出现“PSA闪烁”和“骨闪烁”现象，统称为“肿瘤闪烁”此时需要坚持治疗，避免过早停药。用“火眼金睛”识别是真实的疾病进展还是“闪烁”现象,2015年圣加伦共识关于CRPC治疗的停药建议,61. 什么时候您会推荐CRPC患者停止治疗？（除外毒性反应导致的治疗改变）仅PSA进展（如PCWG2标准）仅影像学进展（如PCWG2标准）仅临床症状进展以上三项中的两项所有三项弃权无回答此问题的资质,mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”,PSA闪烁,治疗初始的3到6个月，可能出现PSA或骨闪烁。此时应坚持治疗和随访，突破治疗初期“肿瘤闪烁”可能导致的治疗停止过早mCRPC治疗期间最早出现的疾病进展很可能是PSA进展（相对于影像学和症状进展），单一的PSA进展不应该停止当前治疗,但是是否有办法克服单纯的PSA进展？,骨闪烁,内 容,mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明” mCRPC治疗获益最大化策略治疗如何善始善终 识别“季达的大爹”PSA与骨闪烁现象 新桃换旧符更换糖皮质激素 胜利往往在于再坚持一下,糖皮质激素与CRPC,20世纪90年代，以泼尼松为代表的糖皮质激素应用于晚期前列腺癌姑息性治疗；后来与化疗联用，发挥缓解症状、减轻不良反应等作用1泼尼松 5mg bid单药治疗CRPC，PSA应答率在21%-26%之间2，目前主要联合阿比特龙治疗mCRPC地塞米松 作为一种长效糖皮质激素， 0.5-1mg qd单药治疗CRPC，具有比其他糖皮质激素更高的PSA应答率，约在50%-60%3,1.Chukwuma Ndibe, et al. Curr. Treat. Options in Oncol. (2015) 16:62. Fossa SD, Jacobsen AB, Ginman C, et al.Eur Urol. 2007 February 83.Nishimura K et al. Cancer 2000; 89 : 25706,糖皮质激素能一定程度上通过负反馈减少肾上腺雄激素生成、抑制雄激素受体，单独应用时具有一定治疗活性,试验设计,阿比特龙治疗mCRPC期间将泼尼松换为地塞米松前瞻性、多中心、单臂、II期试验2017 ESMO3,在阿比特龙早期临床试验中，在不联合类固醇的情况下，对出现PSA进展的患者加用地塞米松，33%的患者出现PSA下降1一项回顾性研究中，化疗后应用阿比特龙的患者，出现PSA进展后，泼尼松更换为地塞米松，40%的患者出现了持续的PSA应答2,1.Attard G et al. JCO, 2009;2.Lorente D et al. Br J Cancer, 2014;3. R. Lozano Mejoradae, et al. Abstract 789PD. Poster presented at ESMO 2017,背景,基线患者特征,入组时所有患者都出现了PSA进展，部分出现影像学进展转移灶包含骨转移、淋巴结转移和内脏转移,试验结果,换用地塞米松6周后，PSA30比例为46.2%；12周后PSA50比例为34.6%换用地塞米松后bPFS即PSA无进展时间为5.3个月；rPFS即影像学无进展时间为11.8个月换用地塞米松后未观察到新的不良反应,mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”,糖皮质激素在CRPC治疗中仍然扮演一定角色，地塞米松作为特殊一员在和阿比特龙联合应用时，能够替代泼尼松，延缓并逆转治疗中出现的PSA进展2015年圣加仑共识将3种进展（PSA、影像、症状）出现2种作为停药标准。2016年PCWG3将“不再临床获益” 作为停药标准，将停药标准相对放宽、更加个体化，目的是最大化当前治疗对患者的获益,PSA闪烁,骨闪烁,mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”,影像学进展作为前列腺癌进展到一定阶段的外在体现，通常晚于PSA进展，早于临床症状进展在mCRPC治疗期间，出现PSA进展+影像学进展（达到圣加仑共识的停药标准），如果继续维持当前治疗直到症状进展，相比较于立刻停止当前治疗，是否能够延长患者的总生存？,PSA闪烁,骨闪烁,内 容,mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明” mCRPC治疗获益最大化策略治疗如何善始善终 识别“季达的大爹”PSA与骨闪烁现象 新桃换旧符更换糖皮质激素 胜利往往在于再坚持一下论持久治疗,阿比特龙治疗出现PSA和影像学进展后持续治疗试验,疗效终点主要:总生存期出现临床进展次要：PRP-Free 生存期,继续阿比特龙 1,000 mg + 泼尼松 5 mg QD,停止阿比特龙治疗,mCRPC患者ECOG 0或1化疗后接受阿比特龙联合泼尼松治疗出现影像学和PSA进展,回顾性分析、连续入组患者,PRP=PSA和影像学进展,临床症状进展标准：疼痛进展发生骨相关事件泼尼松剂量增加或更换其他类固醇激素研究决定开始新的抗肿瘤治疗,n=57,n=57,Krisztina Bir, et al.Urol Oncol. 2017 Nov 15. pii: S1078-1439(17)30552-5.,患者基线特征,两组患者基线条件均衡,阿比特龙持续治疗显著延长总生存,mCRPC阿比特龙治疗期间，出现PSA进展和影像学进展，继续阿比特龙的患者总生存为21.9个月，停止阿比特龙治疗的总生存为12.9个月两者总生存时间有显著性差异（p=0.0000008）,21.9个月（95%CI:16.925）,12.5个月（95%CI：9.314.1）,阿比特龙持续治疗组,停用组,阿比特龙治疗进展后联合放疗,多中心、回顾性研究、单臂,mCRPC患者接受阿比特龙治疗接受过化疗不适合接受化疗疾病进展寡进展（影像学单一新病灶或单一病灶进展）症状进展,对进展部位进行定向放疗或进行姑息放疗,研究终点阿比特龙治疗时间（放疗前/后）PFSOS,N=32,疾病进展后联合放疗，延长了阿比特龙治疗时间，延长了PFS局部治疗可控制局部进展，延长当前治疗时间,BEATRICE DETTI, et al. ANTICANCER RESEARCH 37: 3717-3722 (2017),mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”,针对PSA进展和影像学进展的患者，继续维持治疗至症状进展，能够带给部分患者生存获益针对局部进展的患者，增加局部治疗可能会给患者带来治疗获益，但是尚待更多研究证实,PSA闪烁,骨闪烁,Take home message,mCRPC的治疗之路上几种情况会导致当前治疗的过早停止，患者获益不足。有效治疗需要善始善终2016年PCWG3中的“不再临床获益”标准，使得针对mCRPC的治疗停止更加个体化PSA闪烁和骨闪烁通常在治疗初始3-6个月出现，需要仔细评估和耐心等待接受阿比特龙和泼尼松的患者，出现PSA进展后，或可通过更换泼尼松为地塞米松，进一步获得疾病控制mCRPC患者接受阿比特龙治疗出现PSA和影像学进展后，继续治疗至症状进展，能够为部分患者带来生存获益,靡不有初，鲜克有终,疾风知劲草，板荡识忠臣,
