腹腔热灌注新进展 OK课件.ppt

腹腔热灌注进展,11/19/2022,1,腹腔热灌注进展9/24/20221,11/19/2022,2,研 究 背 景1理 论 基 础2临 床 应 用3质 量 控,常见肿瘤腹腔种植转移发生率,11/19/2022,3,研 究 背 景1疾病腹腔转移率5年生存率胃 癌,早、多、重、差！,11/19/2022,4,研 究 背 景1胃 癌大 肠 癌黏 液 瘤卵 巢,胃癌种植机制,11/19/2022,5,研 究 背 景1侵犯浆膜淋巴受侵血管受侵腹腔内游离癌栓纤维包,11/19/2022,6,研 究 背 景19/24/20226,11/19/2022,7,研 究 背 景19/24/20227,种子-土壤学说,癌细胞,脱落,形成适合癌细胞种植的 “土壤环境”,血凝块,血液残留物,种子,创面 愈合,术后机体免疫力降低,腹膜损伤,间皮组织 裸露,纤维素沉着,生长因子,炎性细胞,11/19/2022,8,研 究 背 景1 种子-土壤学说癌细胞脱落 种子 术,广州保瑞医疗技术有限公司,11/19/2022,9,广州保瑞医疗技术有限公司研 究 背 景1理 论 基 础2临,概念：将含有化疗药物的灌注液经过精确控温，恒温 充盈腹腔并循环灌注一定时间。目的：用于容量清除游离癌细胞、 亚临床病灶和3mm以下微 小癌结节，预防和治疗腹膜 种植转移。,Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy,HIPEC,11/19/2022,10,概念：将含有化疗药物的灌注液经过精确控温，恒温Hyperth,精准控温：测温精度：0.1 ， 控温精度：0.1 ， 流量精度：400-600 ml5%。精准定位：内交叉置管方法使热灌注液体充盈整个腹腔， 不留治疗盲区，发挥HIPEC的最佳效果。精准清除：超微过滤精度：15-20 m，容量清除游离癌细 胞、亚临床病灶和3 mm以下微小癌结节。,三大理念,11/19/2022,11,精准控温：测温精度：0.1 ，三大理念理 论 基 础29,广州保瑞医疗技术有限公司,手术,放疗,化疗,生物治疗,热 疗,五大治疗方式,11/19/2022,12,广州保瑞医疗技术有限公司手术放疗化疗生物治疗热,11/19/2022,13,理 论 基 础29/24/202213,细胞水平：激活溶酶体,破坏胞浆、胞膜直接杀灭S期和 M期肿瘤细胞,组织水平： 干扰糖无氧酵解，造成酸性环境癌组织散热下降/微小血管栓塞,造成癌细胞缺氧/酸中毒/营养障碍,肿瘤变性坏死增加抗癌药的渗透力，甚至穿透至腹膜或浆膜下层的癌细胞,分子水平： 癌细胞膜上的蛋白质变性使得多分子复合物如受体、转导或转录酶等功能失调干扰蛋白质的合成上调E-Cad、gamma-cat的表达,下调beta-cat的表达下调P53、Bcl-2的表达；上调Bax的表达,HIPEC机理-1,11/19/2022,14,理 论 基 础2 细胞水平：组织水平： 分子水平： HIP,HIPEC机理-2,腹腔内抗癌药物的浓度数倍甚至上百倍于体循环浓度，可直接杀灭癌细胞和微小病灶，并减少或避免毒副作用。,温热可提高肿瘤细胞对某些化疗药的 敏感性，由此产生的效果不是单纯的累加作用 而是倍增关系。在43条件下肿瘤细胞对MMC 的摄取量可增加至78%，药物的细胞毒 作用从30%提高到50%左右。,11/19/2022,15,理 论 基 础2HIPEC机理-2腹腔内抗癌药物的浓度数倍甚,在相同时间、浓度下，5-FU、DDP、THP进行HIPEC，癌细胞凋亡率明显高于单纯热疗与单纯化疗之和。,4042：增敏作用 4345：协同作用,CHOI EK, et al. Hyperthermia. 2003，19(4)：431-443EHLERS E M，et alJ Cancer Res Clin Oncol，2002，128(2)OTHMAN T，et alPharmacology，2001，62(4)：208-212,（1+12）,热化疗增敏-1,11/19/2022,16,理 论 基 础2 在相同时间、浓度下，5-FU、DDP、,热化疗增敏-2,热量和药物以高浓度均匀分布在整个腹腔内，提高化疗药物的穿透力，进入肿瘤深部；对顺铂的药代动力学研究表明：腹腔平均药物浓度是血浆中的73倍，约在给药后11.5 h达到血浆最大药物浓度，腹腔液体排出后仍有65的顺铂留在体内。热可增强卡铂细胞毒作用，当以8001200 mg/m2进行HIPEC时，灌流液中药物峰浓度是血浆峰浓度的815倍,Kunisaki C, et al. Hpatogastroenterology. 2006;53(69):473-478. Kim JY, et al. Gastric Cancer. 2001;4(1):27-33.Yonemura Y, et al. Hepatogastroenterol 2001; 48:17761782. Panteix G, et al. Anticancer Res. 2002; 22(2)：1329-1336,11/19/2022,17,理 论 基 础2热化疗增敏-2热量和药物以高浓度均匀分布在整,CDDP和PTX按100 mg/m2和175 mg/m2 剂量，根据体表面积计算实际剂量。入体温度在43到48之间，使腹腔温度达到4143。HIPEC进行90分钟。,药代动力学-1,11/19/2022,18,理 论 基 础2CDDP和PTX按100 mg/m2和175,药代动力学-2,CDDP和PTX在腹腔灌注液药物浓度分别为24.810.4g/ml和 69.814.3g/ml；血浆中的平均最大药物浓度分别是1.870.4g/ml 和 0.0550.009g/ml。灌注结束后腹膜中CDDP和PTX的平均药物浓度分别是23.38.0g/g 和30.118.3g/g。,质谱成像测定PTX渗透,11/19/2022,19,理 论 基 础2药代动力学-2CDDP和PTX在腹腔灌注液药,腹膜-血浆屏障,腹膜-血浆屏障可以调节化疗药物在腹腔及血浆中的比例，延缓抗癌药物的清除，减轻化疗毒性。,Levi-Polyachenko: The Open Nanomedicine Journal, 2011, 3, 24-37,11/19/2022,20,理 论 基 础2腹膜-血浆屏障 腹膜-血浆屏障可,广州保瑞医疗技术有限公司,HIPEC可有效清除FCC,FCC(+)患者(39)根治性手术后生存率比较：,FCC(-)患者(190)根治性手术后生存率比较：,Kaibara等报告234例FCC(-)/(+)的AGC,Kaibara N. Nippon Geka Gakkai Zasshi.1996;97(4):308-311.,11/19/2022,21,广州保瑞医疗技术有限公司理 论 基 础2HIPEC可有效清除,治疗性：肿瘤侵犯浆膜；游离癌细胞阳性。预防性：经胸腔、腹腔入路的恶性肿瘤手术都可做预防性治疗。,HIPEC指征,广州保瑞医疗技术有限公司,11/19/2022,22,理 论 基 础2治疗性：HIPEC指征广州保瑞医疗技术有限公,HIPEC对直径5mm以下病灶有效主要对象：游离癌细胞和5mm以下病灶应尽量切除受累腹膜，减小肿瘤负荷,HIPEC穿透深度,Yonemura Y, eds. Japan, Maeda Shoten Co, Ltd Kanazawa, 1998. 1-46, 175-190, 191-200, 237-258. Hirese K, Katayama K, lida A, et al. Oncology, 1999, 57: 106-114.,广州保瑞医疗技术有限公司,11/19/2022,23,理 论 基 础2HIPEC对直径5mm以下病灶有效HIPEC,降低73%胃癌肝转移 （OR=0.27, P0.01）,广州保瑞医疗技术有限公司,徐惠绵教授资料：腹腔灌注化疗对于胃癌治疗的系统综述和meta分析,11/19/2022,24,理 论 基 础2 降低73%胃癌肝转移广州保瑞医疗技术有限公,广州保瑞医疗技术有限公司,热灌注化疗效果-1,肝胆系肿瘤腹腔转移四次热灌注后,直肠癌术后四年肺转移胸腔热灌注一次4天后,11/19/2022,25,广州保瑞医疗技术有限公司热灌注化疗效果-1理 论 基 础2肝,广州保瑞医疗技术有限公司,热灌注化疗效果-2,胃癌腹膜转移行CRS+HIPEC疗效,腹膜转移癌四次治疗一周后,11/19/2022,26,广州保瑞医疗技术有限公司热灌注化疗效果-2理 论 基 础2胃,45-90严重热损伤,安全性动物实验,崔书中等. 中国比较医学杂志. 2009;19（10）:27-31,11/19/2022,27,理 论 基 础245-90严重热损伤 安全性动物实验,测温位置差异,国外： 测温点位于腹腔内优点： 直接监测腹腔内温度缺点： 为了追求41-43的平均温度，入体温度有时可高达48甚至50！,国内： 测温点在入体前和出体后优点： 腹腔内任何时段温度都不会超过入体温度，保证了治疗的安全性！缺点： 治疗温度相对较低（治疗有效）,思考：为什么国外报道并发症高达27-56%， 美国死亡率0-11%？而国内六万余例次 治疗没有发现严重并发症？,11/19/2022,28,测温位置差异 国外：国内：思考：为什么国外报道并发症高达27,HIPEC的安全性,结果：对各重要生命体征无明显影响，临床应用安全可靠！,11/19/2022,29,理 论 基 础2HIPEC的安全性 结果：对各重要生命体征无,安全有效最大化,主动性自动降温系统 测温精度：0.1 控温精度：0.1超微过滤系统 有效清除游离癌细胞,BR-TRG系列体腔热灌注治疗系统,11/19/2022,30,理 论 基 础2安全有效最大化 主动性自动降温系统BR-TR,Gomperz曲线-机会窗,NSABP首席专家Fisher： 原发肿瘤切除后，24小时内残留癌细胞增殖动力学发生变化，由G0期进入S期。 首先彻底减瘤，抓住肿瘤对药物最敏感的机会，争取术后三天内开始化疗。,NSABP：美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组,11/19/2022,31,Gomperz曲线-机会窗NSABP首席专家Fisher：N,热耐受与热休克蛋白,Expression of HSP70 and P-glycoprotein (P-gp) in human hepatocarcinoma HepG2 cells induced by heat shock and inhibiting effect of quercetin on them. Ai Zheng, 2003, 22(9): 954-958.,再次受热时，生物对热所产生的耐受性称为热耐受。热休克蛋白(heat shock protein, HSP)：当机体暴露于高温时，激发合成热休克蛋白自我保护，可提高细胞的应激能力，特别是耐热能力。HSP形成时间：受热1小时内，24-72小时降解。24小时降解80%，治疗间隔时间24小时。,11/19/2022,32,理 论 基 础2热耐受与热休克蛋白 Expr,肿瘤标记物,癌胚抗原（CEA）甲胎蛋白（AFP）糖类抗原 125（CA125）糖类抗原19-9（CA19-9）糖类抗原72-4（CA72-4）建议：手术前后、HIPEC后检测，对比肿瘤标记物变化,11/19/2022,33,理 论 基 础2肿瘤标记物癌胚抗原（CEA）9/24/202,广州保瑞医疗技术有限公司,1、2006年，美国第一届癌症局部治疗国际研讨会：来自美国和欧洲15个国家 的72位专家对“结肠癌腹膜癌”形成共识：CRS+HIPEC,3、2011年，Paul H. Sugarbaker发表文献：腹膜表面肿瘤管理新标准,2、2006年，荷兰癌症研究所发表了阿姆斯特丹经验：CRS+HIPEC,4、2014年，腹膜癌国际协作组向全世界推荐CRS+HIPEC用于结直肠癌的治疗,5、2015年，李雁、朱正刚、季加孚、崔书中等多位胃肠外科专家发表了治疗 腹膜转移癌的专家共识 2016年，多位专家共同发表HIPEC专家共识2016版,6、国家卫计委医政司在“胃癌根治手术临床路径（2012年版）”已将HIPEC纳入,专家共识,11/19/2022,34,广州保瑞医疗技术有限公司理 论 基 础21、2006年，美国,癌细胞根治,肿瘤根治术：对原发灶连同其区域淋巴结的广泛切除。 组织学根治。细胞减灭术(CRS, Cytoreductive Surgery)： 完整的细胞减灭术要求达到CC-0或CC-1切除。 组织学根治。癌细胞根治术：在根治术或细胞减灭术基础上，应用HIPEC 清除游离癌细胞、残余癌组织和亚临床病灶。 细胞学根治。,11/19/2022,35,癌细胞根治理 论 基 础2肿瘤根治术：对原发灶连同其区域淋巴,腹膜癌指数（PCI）,11/19/2022,36,腹膜癌指数（PCI）理 论 基 础29/24/202236,11/19/2022,37,研 究 背 景1理 论 基 础2临 床 应 用3质 量 控,治疗性：肿瘤侵犯浆膜；游离癌细胞阳性。预防性：经胸腔、腹腔入路的恶性肿瘤手术都可做预防性治疗。,HIPEC指征,11/19/2022,38,治疗性：HIPEC指征临 床 应 用39/24/202238,11/19/2022,39,临 床 应 用39/24/202239,11/19/2022,40,临 床 应 用39/24/202240,适应症,胃肠外科： 胃癌、结直肠癌、间皮瘤、黏液腺癌、恶性腹水等；肝胆胰外科： 胆管癌、肝癌腹膜转移、肝癌破裂、胰腺癌等；妇科： 卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、黏液腺癌等；胸外科： 恶性胸水、肺癌、胸膜转移剥脱术后、间皮瘤、黑色 素瘤、淋巴结清扫破裂等；泌尿外科： 膀胱癌、腺性膀胱炎、癌前病变等。,11/19/2022,41,临 床 应 用3适应症 胃肠外科：9/24/20224,禁忌症,腹腔广泛粘连形成无法突破的分隔，腹腔容量1000 ml；有明显肾功能不全者； 严重心血管系统病变、生命征不稳定患者；晚期恶性肿瘤预计生存期不超过两个月者；肠梗阻患者；高热患者等。,11/19/2022,42,临 床 应 用3禁忌症 腹腔广泛粘连形成无法突破的分隔,灌注方法,1、术中开放式灌注： 优点：加热均匀，不会堵管 缺点：不易保温，操作复杂,2、手术或腹腔镜后闭合式灌注：优点：置管容易，加压下使腹腔温度比较均匀， 无化疗药物暴露风险，可多次灌注缺点：容易堵管，规范操作基本都可解决。,3、穿刺或小切口置管灌注： 适合恶性胸、腹水患者。,11/19/2022,43,临 床 应 用3灌注方法 1、术中开放式灌注：2、手术,置管方法,1、取腋前线水平置管；2、上腹向下至同侧盆底（紧贴腹壁）；3、下腹向上至膈下（紧贴腹壁）；4、避免引流管置于肠管间；5、有较大创面，引流管末端越过创面；6、同色为一组做出水或入水。,11/19/2022,44,临 床 应 用3置管方法 1、取腋前线水平置管；,治疗参数,胸腔灌注（HITHOC）： 45-48，60min，流量：400-600ml/min，容量1500-2000ml；腹腔灌注（HIPEC）： 43，60-90min；流量：400-600ml/min，容量2000-4000ml；膀胱灌注（HIVEC）： 45，45min，流量150ml/min，容量150-300ml。,11/19/2022,45,临 床 应 用3临 床 应 用3治疗参数胸腔灌注（HITHO,确保疗效三要素,完整的减灭：细胞减灭达CC-0或CC-1切除；通畅的循环：温度均匀、充分吸收热量；适当的化疗：充分利用热增敏和协同作用。,11/19/2022,46,临 床 应 用3临 床 应 用3确保疗效三要素完整的减灭：细,灌注前准备,1、给予吸氧，心电、血氧饱和度监测；2、麻醉下腹部充盈较好，有条件可全麻或静滴丙泊酚；3、在病房灌注前30min给予镇静、镇痛药物。一般给非那根 50mg、杜冷丁100mg（可先肌注半量，剩余半量视情况 酌情给予）；4、禁食，下胃管；如有必要，留置导尿管。,11/19/2022,47,灌注前准备 1、给予吸氧，心电、血氧饱和度监测；临 床,用药原则,1、参考静脉化疗： 按体表面积计算一次给药量； 2、顺铂使用必须水化； （单次剂量不超过100mg）；3、不推荐单药，建议联合化疗，并 按化疗药物作用性质依次给药；4、每次只用一种化疗药。5、每种药物只需使用一次量！,11/19/2022,48,用药原则1、参考静脉化疗：临 床 应 用39/24/2022,药物选择,胃癌： 紫杉醇、泰素帝、奥沙利铂、顺铂、表柔比星肠癌： 奥沙利铂、顺铂、丝裂霉素（慎用，且在20mg以内）妇科肿瘤： 紫杉醇、泰素帝、奥沙利铂、卡铂、顺铂、表柔比星腹膜假性黏液瘤： 奥沙利铂、卡铂、顺铂、丝裂霉素、表柔比星肝胆胰腺癌： 紫杉醇、泰素蒂、奥沙利铂、卡铂、顺铂、丝裂霉素、 表柔比星、吉西他滨,11/19/2022,49,药物选择临 床 应 用39/24/202249,灌注液选择,1、恶性胸腹水患者：采用低渗液灭菌注射用水作为灌注液； 腹水可直接参与循环，不必放出；2、有吻合口的患者：采用等渗液生理盐水作为灌注液；3、奥沙利铂、卡铂和吡柔比星必须用糖水作灌注液。 有腹水可以直接用5%葡萄糖溶解后注入；无腹水患者，采 用5%葡萄糖和等量的蒸馏水作为灌注液（2.5%葡萄糖）。 注意监测血糖变化！,11/19/2022,50,灌注液选择临 床 应 用31、恶性胸腹水患者：采用低渗液灭菌,堵管处理,1、腹腔容量不足：耐受差的患者，在腹腔欠充盈状 态即出现腹痛、腹胀。给予镇静、止痛药物，并 耐心与患者沟通配合治疗，使腹腔灌注量至少在 2000ml以上；2、凝血块、坏死组织堵塞：反复挤压引流管或测温 管处，利用负压将堵塞物冲出；3、纤维蛋白凝结：一般会形成长条索状物漂浮于引 流管内。消毒后，将引流管拔出至引流管侧孔处， 再还纳腹腔。重复一两次后，基本都可以解决。,11/19/2022,51,临 床 应 用3临 床 应 用3堵管处理1、腹腔容量不足：耐,常见并发症,低蛋白血症：首次HIPEC治疗因腹膜通透性增加，会丢失多 量的蛋白。应加强营养支持。水电解质平衡失调：HIPEC过程中，患者体温会升高0.5-1， 排汗较多。注意补充液体和电解质。 一般比正常补液增加500-1000ml。,11/19/2022,52,常见并发症 临 床 应 用3低蛋白血症：首次HIP,吻合口与HIPEC,吻合口瘘：多因吻合不严密、局部供血不良、吻合口有张力或应 用吻合器失误等所致，早期瘘概率1-5%。即使在治疗 技术及理念都属于顶尖的医疗中心，吻合口瘘的发生 也不可避免地保持在一定比例。大量临床数据表明：HIPEC不增加吻合口瘘的几率。建议： 1、吻合前抗生素液灌洗肠道； 2、持续胃肠减压； 3、HIPEC后放完灌注液，避免化疗药物浸泡吻合口； 4、经引流管灌入生理盐水再次冲洗腹腔； 5、有结直肠吻合口的患者不超过三次，首次灌注后观察三天。,11/19/2022,53,吻合口与HIPEC临 床 应 用3吻合口瘘：多因吻合不严密、,质量控制,控制对象： 时间-温度曲线，主要监测出体温度。质量特性值： 出体温度控制在39.5-41之间。,11/19/2022,54,质量控制控制对象：临 床 应 用39/24/202254,质量控制,11/19/2022,55,质量控制临 床 应 用39/24/202255,临床应用-典型病例,胆囊癌伴腹腔广泛转移,2015年1月 胆囊及邻近胆囊床肝组织切除+腹腔各转移灶活检术。术中发现淋巴结广泛转移并融合成团，大网膜、肠系膜多枚粟粒样种植灶，后腹膜淋巴结肿大。,资料来源：上海东方肝胆外科医院 姜小清,11/19/2022,56,临床应用-典型病例胆囊癌伴腹腔广泛转移2015年1月 胆囊及,临床应用-典型病例,术后第1、3、5天给予三次腹腔热灌注化疗，入体温度43。恢复良好出院。目前存活、生存时间10个月（2015年10月）。,资料来源：上海东方肝胆外科医院 姜小清,11/19/2022,57,临床应用-典型病例术后第1、3、5天给予三次腹腔热灌注化疗，,临床应用-经验分享,进展期的生存时间通过热疗可以获益；肿瘤突破浆膜面，可考虑行热灌注化疗；严重并发症发生率少；可能延长肠道通气时间；住院天数无明显影响；胆道肿瘤术后血清总胆红素虽然较高，仍可行腹腔热灌注化疗，慎重选择化疗药物；化疗方案还需进一步的探索。,资料来源：上海东方肝胆外科医院 姜小清,11/19/2022,58,临床应用-经验分享进展期的生存时间通过热疗可以获益；资料来源,临床应用-典型病例,刘 ，男，67岁，晚期胃癌约64cm，行姑息性全胃切除术，腹腔种植性转移，病理：低分化腺癌，LNM 10/13，术后分期pT3N2M1行HIPEC，43- 90分钟-3次,5-FU 4.0 ，奥沙利铂 200mg HIPEC前血清： CA199 （u/ml ）365 AFP（ug/ml ）19.4HIPEC后2周血清：CA199 （u/ml ）60 AFP（ug/ml ）7.6 5个月后： CA199 正常,“IV期”胃癌姑息切除术后,资料来源：广州医科大学附属肿瘤医院 崔书中,11/19/2022,59,临床应用-典型病例刘 ，男，67岁，晚期胃癌约64cm,临床应用-典型病例,资料来源：广州医科大学附属肿瘤医院 崔书中,胃癌腹膜转移，行CRS+HIPEC疗效,11/19/2022,60,临床应用-典型病例资料来源：广州医科大学附属肿瘤医院 崔书中,临床应用-典型病例,腹膜转移癌：四次HIPEC治疗一周后,资料来源：广州医科大学附属肿瘤医院 崔书中,11/19/2022,61,临床应用-典型病例腹膜转移癌：四次HIPEC治疗一周后资料来,11/19/2022,62,研 究 背 景1理 论 基 础2临 床 应 用3质 量 控,谢谢！,11/19/2022,63,谢谢！9/24/202263,