病理生理学：缺血再灌注损伤课件.ppt

Ischemia-reperfusion injury (缺血-再灌注损伤，I/R I),Ischemia-reperfusion injury,教学大纲,【掌握】1、缺血-再灌注损伤的概念和发生机制2、氧自由基、活性氧、钙超载的概念、分类和损伤机制【熟悉】1、缺血-再灌注损伤的主要条件2、心缺血-再灌注损伤的表现【了解】1.缺血预适应的概念2.缺血-再灌注损伤的主要原因、条件和防治原则,教学大纲【掌握】,内容,概述发生的原因和条件发生机制主要器官的功能代谢变化防治的病理生理学基础,内容概述,缺血性损伤（ischemic injury）：是指各种原因引起的组织供血量绝对性或相对性减少而出现的一种细胞损伤的现象。缺血-再灌注损伤（Ischemic-reperfusion injury, I/R I）：在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury）,概论,缺血性损伤（ischemic injury）：是指各种原因引,再灌注损伤的相关概念,在缺血前短暂、间歇地阻断动脉，可以减轻因长时间缺血所造成的组织损伤以及梗塞的范围，称之为缺血预适应（preconditioning)在缺血后短暂、间歇地阻断动脉供血，可减轻再灌注损伤及梗塞范围，从而获得与缺血预适应相似的效果，称之为缺血后适应（postconditioning）,再灌注损伤的相关概念在缺血前短暂、间歇地阻断动脉，可以减轻因,血管,坏死组织,濒危组织,正常组织,缺血再灌注损伤示意图,血管坏死组织濒危组织正常组织缺血再灌注损伤示意图,概论,1960年，Jenning提出心脏I/R I(MIRI)1968至今：相继提出脑、肾、肺、肠、皮肤等I/R I 临床现象:bypass surgery(搭桥手术), shock treatment（休克治疗）, organ transplantation(器官移植), thrombolysis（溶栓疗法）。 缺血再灌注损伤的普遍性,概论1960年，Jenning提出心脏I/R I(MIRI),内容,概述发生的原因和条件发生机制主要器官的功能代谢变化防治的病理生理学基础,内容概述,I/R I的原因和条件,原因:凡是在组织器官缺血基础上的再灌注都有可能成为原因,组织器官缺血后恢复血液供应某些新的医疗技术的应用体外循环下心脏手术以及心肺复苏等,I/R I的原因和条件原因:凡是在组织器官缺血基础上的再灌注,I/R I的原因和条件,缺血时间：520min缺血程度 再灌条件:速度与温度,再灌成分(O2、Ca2+、H+、K+、Na+）缺血部位及缺血前状态,条件:,I/R I的原因和条件缺血时间：520min条件:,内容,概述发生的原因和条件发生机制主要器官的功能代谢变化防治的病理生理学基础,内容概述,Mechanisms （缺血-再灌注损伤的机制）,活性氧（reactive oxygen）钙超载（calcium overload）白细胞（leukocyte）,Mechanisms （缺血-再灌注损伤的机制）活性氧（r,一、活性氧的作用,1、自由基的概念和代谢2、再灌注时自由基增多的机制3、活性氧介导的缺血再灌注损伤,一、活性氧的作用1、自由基的概念和代谢,自由基（free radical)的概念和类型,外层电子轨道有奇数电子的原子、原子团和分子的总称。,自由基（free radical)的概念和类型H O,病理生理学：缺血再灌注损伤课件,自由基的代谢,Fenton反应,单电子还原过程,自由基的代谢e-e- +2H+e- +H+e- +H+Fen,氧反常（oxygen paradox）,Hearse以大鼠离体心脏为模型进行缺氧实验时发现，用缺氧灌注液灌流心脏一定时间后，再用富氧灌注液灌流时，心肌损伤不仅未见恢复，反而更趋严重。当时他称此现象为“氧反常”。,氧反常（oxygen paradox） Hearse以大鼠离,氧自由基生成增多的机制,血管内皮细胞源性：黄嘌呤脱氢酶（XD）氧化酶（XO）系统,OH,氧自由基生成增多的机制血管内皮细胞源性：黄嘌呤脱氢酶（XD,白细胞源性：中性粒细胞-呼吸爆发,PMN NADPH氧化酶激活 NADH氧化酶,心肌细胞源性：线粒体-单电子还原,ATP、Ca2+超载、细胞色素氧化酶功能障碍,(4)儿茶酚胺的自氧化,白细胞源性：中性粒细胞-呼吸爆发PMN,The free radical steals an electron from another stable molecule, creating a new free radical and setting off a perilous chain reaction that can repeat a million or more times each day unless stopped by an antioxidant.,The free radical steals an ele,氧自由基的损伤作用,膜脂质过氧化 膜结构破坏膜流动性通透性 Ca2+内流 钠泵、钙泵功能抑制：Na+ i、Ca2+ i 信号转导障碍：PLC 、PLD PGs 、 ILs 细胞器膜破坏：线粒体、溶酶体、肌浆网蛋白质功能抑制 直接损伤：氧化、交联二聚体 钙调节功能障碍，对钙反应性破坏核酸和染色体 氧自由基碱基羟化、DNA断裂,MDA,氧自由基的损伤作用膜脂质过氧化MDA,正常细胞 | | 自由基损害细胞穿膜糖蛋白膜,二、钙超载（Calcium overload）,细胞内钙代谢途径钙超载的机制钙超载的损伤作用,二、钙超载（Calcium overload）细胞内钙代谢途,Mito,SR,Ca2+,Ca2+,ATP,ADP,Ca2+,Ca2+B,Na+,细胞内钙代谢途径,MitoSRCa2+Ca2+ATPADPCa2+Ca2+B,1. 电压依靠性钙通道2. 受体依靠性钙通道 3. 线粒体钙泵4. 内质网钙泵5. Na+-Ca2+交换,（一）细胞内钙的代谢,1. 电压依靠性钙通道2. 受体依靠性钙通道 3. 线粒,Na+-Ca2+交换异常：直接激活:胞内Na+ 间接激活:胞内H+ ,2、钙超载的机制（Pathogenesis of calcium overload）,Na+-Ca2+交换异常：2、钙超载的机制（Pathoge,Na+-Ca2+交换异常：直接激活:胞内Na+ 原因：缺血胞内Na+ 再灌:氧及营养物质的供应,2、钙超载的机制（Pathogenesis of calcium overload）,Na+-Ca2+交换异常：2、钙超载的机制（Pathoge,H+,3Na+,ischemia,reperfusion,Na+,Ca2+,Increased Na+-Ca2+ exchange,间接激活:胞内H+ ,H+3Na+ischemiareperfusionNa+Ca,（二）钙超载的机制（Pathogenesis of calcium overload）,Na+-Ca2+交换异常 生物膜损伤 细胞膜损伤:Ca2+反常,糖被膜受损,（二）钙超载的机制（Pathogenesis of calc,（二）钙超载的机制（Pathogenesis of calcium overload）,Na+-Ca2+交换异常 生物膜损伤 细胞膜损伤 线粒体、溶酶体膜、肌浆网损伤PKC激活,蛋白激酶C对Na+/Ca2+交换蛋白的激活,（二）钙超载的机制（Pathogenesis of calc,Ca2+超载的主要后果,Ca2+超载,沉积于线粒体,激活磷脂酶,线粒体功能障碍,细胞产能，耗能,肌原纤维过度收缩,激活钙依赖蛋白酶,自由基,膜磷脂降解,细 胞 结 构 破 坏,Na+/Ca2+反向交换,再灌注心率失常,Ca2+超载的主要后果 Ca2+超载沉积于线粒体激活磷脂酶线,三、白细胞的作用,1、缺血再灌注时白细胞激活（活化、 附壁、聚集） 白细胞增多的原因（粘附分子、 趋化因子、炎症介质）2、白细胞介导的再灌注损伤,三、白细胞的作用1、缺血再灌注时白细胞激活（活化、,白细胞组织浸润的机制,白细胞组织浸润的机制炎症介质，趋化因子释放粘附初始粘附定位组,微血管损伤 微血管血液流变学改变：无复流现象 微血管口径的改变 微血管通透性增高细胞损伤 自由基 释放各种颗粒成分 细胞因子,2.白细胞聚集在再灌注损伤中的作用,微血管损伤2.白细胞聚集在再灌注损伤中的作用,no-reflow phenomenon,no-reflow phenomenon,WBC嵌塞,WBC嵌塞,无复流现象 （no-reflow phenomenon）,无复流现象是指缺血-再灌注时，部分或全部缺血组织不能出现充分血液灌流的现象。无复流现象的可能机制：微血管障碍及中性粒细胞栓塞；血小板、血栓堵塞微血管；膨胀的心肌细胞挤压微血管；血液粘滞性变化等中性粒细胞引起的毛细血管栓塞可能是主要因素,无复流现象 （no-reflow phenomenon）无,内容,概述发生的原因和条件发生机制主要器官的功能代谢变化防治的病理生理学基础,内容概述,心脏IRI（MIRI）的主要表现,再灌注性心律失常 再灌注性心肌顿抑 心肌代谢改变心肌超微结构改变,心肌纤维结构破坏（出现严重收缩带、肌丝断裂、溶解）。线粒体极度肿胀、嵴断裂、溶解，空泡形成、基质内致密物增多。,心脏IRI（MIRI）的主要表现 再灌注性心律失常 心肌纤维,再灌注性心律失常,MI15-45min时 心肌细胞会出现不同程度损伤，以及再灌注后导致的细胞内外离子分布严重紊乱心肌细胞仍具有一定生命活力,可因心肌细胞电位不稳定，或致颤阈值降低，或心肌不应期缩短，出现各种类型的心律失常，其中尤以室性心律失常常见, 15min心肌损伤不明显 45min心肌电活动丧失,是判断再灌注是否成功的重要标志 狗MI15-45min再灌注，易出现再灌注性心律失常,一般都不易出现心律失常,MIRI的主要表现,机制： Ca2+超载 心肌AP不均一,再灌注性心律失常 MI15-45min时 15min,心肌顿抑,心肌顿抑：心肌在再灌注血流已恢复或基本恢复正常后一定时间内出现的可逆性收缩功能降低的现象。,心肌收缩力和胞内游离钙浓度及肌钙蛋白对钙的反应性有关。,MIRI的主要表现,胞内Ca2+超载,心肌顿抑,自由基,心肌顿抑心肌顿抑：心肌在再灌注血流已恢复或基本恢复正常后一定,表 心脏缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现,表 心脏缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现缺血性损伤再灌,1.兴奋性氨基酸毒作用 ：谷氨酸和天门冬氨酸2.自由基的作用 3.钙超载的作用,缺血-再灌注引起脑损伤的机制,1.兴奋性氨基酸毒作用 ：谷氨酸和天门冬氨酸缺血-再灌注引起,内容,概述发生的原因和条件发生机制主要器官的功能代谢变化防治的病理生理学基础,内容概述,防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础,尽快恢复血液灌流，控制灌流条件 降低缺血损伤； 低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙改善缺血组织代谢： 磷酸己糖、ATP、细胞色素C清除自由基：VitE、还原型半胱氨酸 SOD等减轻钙超载：钙拮抗剂抗白细胞启动内源性机制 ：两种IPC,防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础尽快恢复血液灌流，控制灌流,清除自由基,低分子清除剂：谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、甘露酶以及一些天然的抗氧化剂如VitA、VitC、 VitE、还原型谷胱甘肽（GSH）等酶性清除剂： 超氧化物歧化酶（SOD）：O2 过氧化氢酶CAT、过氧化物酶POD：H2O2,清除自由基低分子清除剂：谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、,