病毒感染和哮喘急性发作课件.ppt

病毒感染和哮喘急性发作,病毒感染和哮喘急性发作病毒感染和哮喘急性发作,病毒感染和哮喘急性发作病毒感染和哮喘急性发作病毒感染和哮喘急,1,病毒性呼吸道感染是引起哮喘急性发作的主要原因,病毒感染造成哮喘急性发作的机制,2,3,4,5,抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略,治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用,未解决的问题和未来的展望,提 纲,2,1病毒性呼吸道感染是引起哮喘急性发作的主要原因病毒感染造成哮,早在12世纪,I a , , ,M. . : S, . : ;1963,著名医生和哲学家 (1135-1204) 在描述哮喘这种疾病时说：,我认为这种疾病开始于一次平常的感冒，尤其是在雨季，患者开始日夜喘息,3,早在12世纪I a , ,12世纪,早在12世纪，临床医师就认识到：上呼吸道感染可使哮喘病情恶化,1985年，美国科学家 发明了技术,1985年,1990年以来，随等技术的应用，研究者才明确病毒性呼吸道感染是哮喘急性发作的主要原因,1990年以来,病毒感染及哮喘关系的认识过程,. ., : . J 2010;125(6):1212-1217,4,12世纪早在12世纪，1985年，1985年1990年以来，,8085%儿童哮喘急性发作及病毒性呼吸道感染相关, . 9-11 . 1995;310:1225-9.,社区的1年前瞻性研究，9-11岁儿童(108)上下呼吸道病毒感染由或传统方法检测,5,8085%儿童哮喘急性发作及病毒性呼吸道感染相关发作方式发,44%成人哮喘急性发作及病毒性呼吸道感染相关,19-46岁成人(138)以峰流速下降50作为哮喘急性发作的客观判定标准,. ., . 1993;307(6910): 982986,6,44%成人哮喘急性发作及病毒性呼吸道感染相关19-46岁成,引起哮喘急性发作的主要病毒种类,鼻病毒()最常见的类型，约占病毒引起哮喘发作的65%,此外还包括:冠状病毒、人偏肺病毒、副流感病毒、腺病毒等.,呼吸道合胞病毒,流感病毒,., . J 2010; 125(6):1178-1187,7,引起哮喘急性发作的主要病毒种类 鼻病毒此外还包括:呼吸道合胞,病毒感染造成哮喘急性发作的机制,2,3,4,5,抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略,吸入性治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用,仍未解决的问题和未来的研究展望,提 纲,8,病毒感染造成哮喘急性发作的机制2345抵御病毒感染影响的哮喘,2010:哮喘的急性加重往往及上呼吸道的病毒感染有关(尤其是鼻病毒)。机制主要是增加了下呼吸道的炎症反应,2010.,：病毒及哮喘急性发作的关系,9,2010: 2010.：病毒及哮喘急性发作的关系9,屏障破坏,气道上皮细胞是病毒感染的主要场所，病毒感染后：,纤毛倒伏,纤毛脱落, ., . 2008;70:459-86,但这种机制还不是造成哮喘加重的首要机制,炎性细胞侵润,细胞碎片堆积,10,屏障破坏 气道上皮细胞是病毒感染的主要场所，病毒感染后：,气道上皮受损造成炎性因子释放, . 2 . 2001;31:1060-6,鼻病毒感染支气管上皮细胞的体外试验支气管细胞系2B及2种鼻病毒1b和16共浴后，检测水平监测的四种炎性因子在感染后均有大量表达,60,100,120,140,160,6h,24h,48h,白细胞介素-8 (8),*,*,*,*,*,%,40,60,6h,24h,48h,*,*,%,80,30,60,90,120,150,180,6h,24h,48h,巨噬细胞炎性蛋白1(1),*,*,%,0,嗜酸粒细胞趋化蛋白-2(2),20,0,40,80,100,120,140,6h,24h,48h,调解活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子(),*,*,%,60,20,80,1b,16,1b,16,1b,16,1b,16,* P0.05 . 对照组,11,气道上皮受损造成炎性因子释放 , . 2,气道上皮受损还直接造成气道高反应,病毒感染，气道上皮裂解,气道上皮裂解，上皮细胞舒张因子减少不能对抗气道平滑肌的收缩，造成气道狭窄,一氧化氮合酶表达，大量产生细胞毒作用，使血管扩张、血浆渗出增多,., . J 2010; 125(6):1178-1187,12,气道上皮受损还直接造成气道高反应病毒感染，气道上皮裂解气道上,炎性细胞浸润巨噬细胞的作用,巨噬细胞是呼吸道的主要淋巴细胞，分布广泛巨噬细胞及鼻病毒相互作用，可以产生1, 8, 和1a(趋化因子）等炎性因子，加重气道炎症其中格外受人关注,V, ., . J 2006;80:8248-58,是一种强炎性因子鼻病毒可刺激巨噬细胞产生B，诱导产生，如红色荧光显示研究表明， 还可促进病毒的复制，造成恶性循环,13,炎性细胞浸润巨噬细胞的作用巨噬细胞是呼吸道的主要淋巴细胞，分,炎性细胞浸润嗜酸性粒细胞的作用,病毒加速嗜酸性粒细胞的成熟、活化和侵入气道参及发病,释放具有细胞毒性的阳离子蛋白()中的浓度及哮喘病情恶化相关,脱颗粒作用,., . J 2010; 125(6):1178-1187,14,炎性细胞浸润嗜酸性粒细胞的作用病毒加速嗜酸性粒细胞的成熟、活,病毒感染使血管通透性增加,病毒感染情况下，血管通透性增加，该区域水肿，体积增加50%此时遇刺激平滑肌收缩，其长度仍缩短30%，气道阻力将是原来的80倍,. o . J ， 1995; 151: 1659-1664,正常情况下气道平滑肌收缩： 长度缩短30%，气道阻力增加8倍,15,病毒感染使血管通透性增加病毒感染情况下，血管通透性增加，该区,反复病毒感染加重气道重构,病毒对气道上皮不仅有直接损伤作用，还可致（转化生长因子）、（金属蛋白酶）等多种细胞因子和炎症介质释放，引发气道重构。气道重构被认为是哮喘反复发作的主要原因。,R, . . J 2008;121:1238-45.,可导致血管平滑肌细胞增生和肥大，促进细胞外基质如氨基聚糖及胶原的形成,16,反复病毒感染加重气道重构 R, .,小 结,病毒感染造成哮喘急性发作的病理生理机制复杂，病毒诱导的炎性反应是主要因素,17,小 结病毒感染造成哮喘急性发作的病理生理机制复杂，病毒诱导,3,4,5,抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略,治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用,未解决的问题和未来展望,提 纲,18,345抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略治疗在病毒感染哮喘急性发,诱发哮喘急性发作的防治策略,无论使用何种药物，都需要强调早期治疗，在炎性反应恶性循环的起始阶段进行遏制，以求达到最好的疗效。,1.预防：通过疫苗或单克隆抗体预防鼻病毒、等病毒感染,2.抗病毒治疗：病毒粘附抑制剂,3.抗炎治疗：吸入性,4.免疫调节：如干扰素,., . J 2010; 125(6):1178-1187,19,诱发哮喘急性发作的防治策略无论使用何种药物，都需要强调早期治,预 防,对于及哮喘最相关的鼻病毒，目前仍无有效的疫苗进行预防原因：鼻病毒有超过100个血清型，研发针对鼻病毒的疫苗是非常困难的工作,鼻病毒的血清型基因树 s机构已经分离出99种不同 鼻病毒血清型,., . J 2010; 125(6):1178-1187,20,预 防对于及哮喘最相关的鼻病毒，目前仍无有效的疫苗进行预防鼻,预 防,单抗是人源化呼吸道合胞病毒 () 单克隆抗体()美国批准的唯一的单抗上市资料表明，可降低55%因呼吸道合胞体病毒()感染而住院的高危儿科病人。早产儿合并慢性肺部疾病合并先天性心脏病第二代效果更强的单抗正在等待批准,., . J 2010; 125(6):1178-1187,21,预 防单抗 ., . J 2010,抗病毒治疗,抗病毒治疗药物的研发进展缓慢，尤其是针对鼻病毒、病毒的药物,鼻病毒主要通过1(细胞间粘附分子）进入细胞公司开发了鼻腔给药的1受体曲马拉奇（），在活性测试过程中表现出了较好的抗活性但是每天需要给药56 次，且只在感染12小时内给药方才有效，限制了应用,时间,0,1,2,3,4,5,6,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,每日症状评分,安慰剂（96）,曲马拉奇（81）,病毒粘附抑制剂,., . J 2010; 125(6):1178-1187,22,抗病毒治疗抗病毒治疗药物的研发进展缓慢，尤其是针对鼻病毒、病,等人观察到,鼻病毒感染后支气管上皮细胞缺乏分泌干扰素的反应,鼻腔吸入干扰素,目前正在进行2期临床试验已经观察到的证据表明，对于激素抵抗的哮喘患者，使用后，可能改善肺功能，减少糖皮质激素的使用但是干扰素引起的流感样副作用限制了临床的应用,免疫调节剂, . a . J 2005;201:937-47.,23,等人观察到鼻病毒感染后支气管上皮细胞缺乏分泌干扰素的反应鼻腔,抗炎治疗,J. , J 125, 6,通过对病毒感染导致哮喘急性发作的病理生理机制的研究发现，病毒感染只是始动环节，炎症因子、炎性细胞的参及和相互促进才是导致哮喘加重的主要因素。抗炎治疗是预防病毒导致的哮喘急性发作的治疗核心。,24,抗炎治疗 J. , J 125,4,5,治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用,未解决的问题和未来展望,提 纲,25,45治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用未解决的问题和未来展望,布地奈德和福莫特罗对鼻病毒呼吸道感染炎症因子的抑制作用,鼻病毒是造成哮喘急性发作的主要原因， 诱导产生的炎症因子是哮喘急性发作的主要致病因素。一线药物布地奈德/福莫特罗能否抑制病毒诱导的炎症反应？布地奈德/福莫特罗能否抑制病毒诱导的气道重构因子？, I, , I, V, P, . . 2009;39:1700-10.,26,布地奈德和福莫特罗对鼻病毒呼吸道感染炎症因子的抑制作用鼻病,鼻病毒感染模型：2B气道上皮细胞株和正常人气道上皮,观察指标,炎症因子,15 (募集嗜酸粒细胞)28 (募集中性粒细胞)310 (募集淋巴细胞)46 (募集单核巨噬细胞),重构因子,1 (血管内皮生长因子)2 (成纤维细胞生长因子),观察指标,分别观察布地奈德、福莫特罗和布地奈德/福莫特罗的作用,27,鼻病毒感染模型：2B气道上皮细胞株和正常人气道上皮观察指标炎,25,布地奈德可抑制所有观察的炎性因子和气道重构因子，且呈剂量依赖性, . . 2009;39:1700-10.,5 （),8 (),6 (),10 (）,(),(),0,1000,2000,3000,B10,B9,B8,B7,B6,*,*,*,*,(a),0,1000,3000,4000,B9,B8,B7,*,*,*,*,(b),2000,*,B10,B6,0,1000,2000,3000,B9,B8,B7,*,*,*,(c),B10,B6,*,0,100,125,B9,B8,B7,*,*,*,(f),B10,B6,75,50,*,0,50,60,B9,B8,B7,*,*,*,(e),B10,40,30,10,20,*,*,B6,0,4000,5000,B9,B8,B7,*,(d),B10,3000,2000,1000,*,B6,5,8,6,10,* P0.05,* * P0.01,* * *P0.001,(. 阳性对照),(细胞裂解物，阴性对照);,(鼻病毒1b，阳性对照),B (布地奈德，B10B6: 10-1010-6M),28,25布地奈德可抑制所有观察的炎性因子和气道重构因子，且呈剂,福莫特罗单药可抑制8（募集中性粒细胞）和（ 成纤维细胞生长因子）),5（),8(),0,1000,2000,3000,F10,F9,F8,F7,F6,*,(a),0,1000,3000,4000,F9,F8,F7,*,*,*,(b),2000,*,F10,*,*,F6,F8,F7,F10,F6,6(),0,1000,2000,4000,(c),3000,*,(),0,125,F9,F8,F7,*,(f),F10,F6,75,50,25,100,(),0,100,F9,F8,F7,*,*,*,(e),F10,50,25,*,*,75,F6,10(）,0,4000,F9,F8,F7,*,(d),F10,3000,1000,5000,F6,2000,F9,5,8,6,10,* * *P0.001,(. 阳性对照),(细胞裂解物，阴性对照);,(鼻病毒1b，阳性对照),F (福莫特罗，F10F6: 10-1010-6M), . . 2009;39:1700-10.,29,福莫特罗单药可抑制8（募集中性粒细胞）和（ 成纤维细胞生长,75,布地奈德/福莫特罗联合使用具有增加作用,布地奈德/福莫特罗联合使用可抑制所有观察的炎性因子和气道重构因子布地奈德/福莫特罗联合使用对5、8、10和的抑制具有协同作用，更强地抑制这些炎症因子的释放,8,10,0,100,125,F8,F7,B9F7,B8F7,*,*,*,75,50,25,B8F8,B9F8,B8,0,100,125,*,*,*,75,50,25,#,*,8,0,100,125,*,*,*,50,25,*,B9,F8,F7,B9F7,B8F7,B8F8,B9F8,B8,B9,F8,F7,B9F7,B8F7,B8F8,B9F8,B8,B9,8,10,*,P0.05,* * P0.01,* * *P0.001,(. 阳性对照), P0.01, P0.001,P0.0001,(. 福莫特罗单药),0.05,P0.01,0.001,0.0001,(. 布地奈德单药),B (布地奈德，B9B8: 10-910-6M),F (福莫特罗，F8F7: 10-810-7M),布地奈德/福莫特罗, . . 2009;39:1700-10.,30,75布地奈德/福莫特罗联合使用具有增加作用布地奈德/福莫特罗,研究结论,布地奈德联合福莫特罗可抑制鼻病毒诱导的炎症因子和气道重构因子，两药联合作用呈协同作用和剂量相关性，这些数据支持联合使用布地奈德和福莫特罗治疗哮喘和，以及其在急性发作期间的强化作用。, . . 2009;39:1700-10.,31,研究结论观察因子布地奈德福莫特罗布地奈德/58610布地奈德,布地奈德/福莫特罗的抗炎作用能否转化为临床获益？,32,布地奈德/福莫特罗的抗炎作用能否转化为临床获益？32,布地奈德/福莫特罗对于感冒相关哮喘严重发作风险的预防作用,研究对象来自5项多中心随机双盲对照试验(相关研究)纳入样本数为12,507例哮喘严重急性发作的定义为：使用口服糖皮质激素或入院治疗感冒定义为：试验不良反应记录中患者报告的感冒事件评价布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗及其它治疗方法对感冒相关哮喘严重发作的预防作用,., . J.2011 15. ,33,布地奈德/福莫特罗对于感冒相关哮喘严重发作风险的预防作用研,按需使用2受体激动剂,每日用药(维持和缓解治疗),维持,维持,时间,布地奈德/福莫特罗维持缓解,布地奈德/福莫特罗维持+缓解,布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗具有优势,34,按需使用按需使用每日用药(维持和缓解治疗) 有症状日数维持,布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗及其他各种固定剂量按需治疗相比： 感冒后哮喘严重发作发生风险下降36%,感冒后,未感冒,严重急性发作发生率(95),布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗显著降低感冒后哮喘急性发作风险,., . J.2011 15. ,35,布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗及其他各种固定剂量按需治疗相比,不同缓解治疗方式具有不同的预防效果,布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗,布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗,布地奈德/福莫特罗维持+布地奈德/福莫特罗缓解治疗,感冒开始后的天数,严重哮喘急性发作发生率,., . J.2011 15. ,36,不同缓解治疗方式具有不同的预防效果布地奈德/福莫特罗维持缓解,结 论,及其他治疗方案相比，布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗可使病毒感染造成哮喘严重发作风险降低36%,2,37,结 论 及其他治疗方案相比，布地奈德/福莫特罗维持缓解,布地奈德/福莫特罗是防治病毒感染导致哮喘急性发作的有效选择,小 结,38,布地奈德/福莫特罗是防治病毒感染导致哮喘急性发作的有效选择体,5,仍未解决的问题和未来的研究展望,提 纲,39,5仍未解决的问题和未来的研究展望提 纲39,未来的研究展望,病毒感染及哮喘的关系正越来越受到关注，虽然对其机制有一些认识，但还有许多问题有待我们去解决,. ., : . J 2010;125(6):1212-1217,40,未来的研究展望病毒感染及哮喘的关系正越来越受到关注，虽然对其,总 结,41,证据表明，病毒感染是哮喘急性发作的主要原因1在病毒感染导致哮,谢谢,42,谢谢42,谢谢大家！,结 语,谢谢大家！ 结 语,