病毒性肝炎抗病毒治疗研究进展课件.ppt

抗病毒治疗的目的,抑制病毒复制，减少传染性；改善肝功能；减轻肝组织病变；提高生活质量；减少或阻止肝硬化和原发性肝细胞癌的发生。,抗病毒治疗的目的抑制病毒复制，减少传染性；,抗病毒治疗的时机,ALT轻度异常( 正常上限2倍以下) ：可用抗病毒治疗及免疫调节药物、护肝药物； ALT中度以上升高、肝脏储备功能良好：是抗病毒治疗的合适对象，应积极给予抗病毒治疗；ALT中度以上升高、肝脏储备功能不佳：首先以护肝治疗为主，同时或病情稳定后可给予无明显不良反应的抗病毒药物行抗病毒治疗肝功能正常、肝炎病毒复制指标阴性者，无需进行抗病毒治疗。,抗病毒治疗的时机 ALT轻度异常( 正常上限2倍以下) ：,抗病毒治疗药物种类,抗乙肝病毒药物种类: 1 ,干扰素类 :干扰素 2.核苷类: 第一代:主要有:无环鸟苷Acyclovir,更昔洛韦 Ganciclovir,和利巴韦林R ibavirin,齐多夫定Zidovudine(AZT)等。毒性大，疗效差，临床已很少应用。 第二代:主要有:法昔洛韦Famciclovir,拉米夫定Lamivudine(3TC),阿地福韦Adefovir,恩替卡韦Entecavir,等 3,其他：瞵甲酸钠、苦参素等抗丙肝病毒药物种类： 干扰素,抗病毒治疗药物种类抗乙肝病毒药物种类:,慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,部分双链的 DNA,胞浆膜,抗病毒药作用点,细胞核,细胞浆,内质网,拉米夫定,一 (n),有感染性的HBV 毒粒,(-)-DNA,mRNA,cccDNA,有感染性的HBV 毒粒,有包膜的前基因组,肝细胞,转录,逆转录,HBsAg 的囊膜抗原成分,翻译,干扰素,部分双链胞浆膜细胞核细胞浆内质网拉米夫定一 (n)有感染性的,乙肝抗 病 毒 药 物(一) -干扰素的作用机制,抗病毒作用：降解病毒 RNA ，抑制病毒颗粒成熟和分泌，抑制病毒蛋白的合成和转运免疫调节活性：诱导 T 细胞产生淋巴因子，增强 Th1 细胞功能，增强细胞表面 MHC 表达，激活 CTL,NK 细胞免疫调节的时间效应常在注射 IFN 后 5-8 周血清 HBV DNA 继续下降，ALT迅速上升,乙肝抗 病 毒 药 物(一) -干扰素的适应症,急性乙型肝炎3个月HBsAg不阴转慢性乙型肝炎处于乙肝病毒(HBV)复制期HBeAg(或)HBV- DNA阳性伴血清丙氨酸转氨酶(ALT)升高,乙肝抗病毒药物(一) -干扰素的禁忌症,血清胆红素升高超过正常值上限2倍；ALT升高超过10倍正常值 失代偿性肝硬化；患自身免疫性疾病；有重要脏器病变( 严重心、肾疾患，糖尿病，甲状腺功能亢进或低下) ；神经精神异常。,乙肝抗病毒药物(一) -干扰素的剂量及疗程,剂量 干扰素35Mu次，每周3次，皮下或肌内注射； 干扰素35Mu次，每日1次，连续1个月后改为隔日1次。疗程：应根据疗效而定 治疗3个月后如病毒复制指标(HBetg、HBV DNA)朗转或滴度明显下降，ALT复常，可延长至612个月 如无效可改用其他抗病毒治疗。,乙肝抗病毒药物(一) -干扰素治疗的效应,HBeAg ：是 IFN 的治疗目标，完全效应为 HBeAg 消失（不要求抗- HBe 转换）。HBsAg ： 10%-15% 病人 HBsAg 消除，消除后约 75%-90% 抗- HBs 转换抗- HBe 出现：常有 0.5-2 年的转换期HBV DNA ：可作为完全效应标准， HBeAg 消失后 6-12 个月仍有约 85% 病人可检出 HBV DNA （ PCR 法）完全效应并不是病毒完全清除，约 10% 在一年内感染再活动，其中 80% 抗- HBe 逆转为 HBeAg ， 20% 前 C 区基因变异株出现,乙肝抗病毒药物(一) 影响-干扰素疗效的因素,HBV-DNA含量：治疗前血清HBV-DNA含量较低的患者治疗效果较好；性别：女性患者的治疗效果较好；病程：病程短者治疗效果较好,乙肝抗病毒药物(一) -干扰素的不良反应,类流感样症状，表现为发热、肌痛、背痛和消化道症状，多在干扰素注射后24小时出现。一般在使用干扰素34次后缓解或消失。骨髓抑制脱发神经精神系统症状，个别病例可出现焦虑、抑郁、兴奋等症状诱发自身免疫性疾病、如甲状腺炎、I型糖尿病、血小板减少性紫瘤、风湿性关节炎等少见的不良反应，如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎，心律失常等,乙肝抗病毒药物(一) 长效a-干扰素,是a-干扰素经化学修饰，即聚乙二酵(PGE)化后，改变了体内代谢过程，延续了体内排泄，延长了半衰期，同时缩小了a-干扰素体内血药峰谷浓度差，从而提高了临床疗效。2002年欧洲肝病年会报道了两种长效干扰素：PGE(40Kda)a2aIFN和PGE(12Kda)a-2bIFN。 全球性的多中心长效干扰素治疗慢性乙型肝炎的III期临床试验正在进行中。,乙肝抗病毒药物(一) -干扰素治疗基本概况,已应用 20 余年，经验成熟国内通行方案： IFN- a500 万单位 3/周 X24获得完全治疗效应约 30-40%完全治疗效应界定为血清 HBV DNA 消失（治疗后 5 个月内）， HBeAg 清除（治疗后 10 个月内）或 90% 抗- HBe 转阳,ALT降至正常或正常值上限 1.5 倍范围内（治疗后 12 个月内）,乙肝抗病毒药物（二） 拉米夫定抗乙肝病毒概况,拉米夫定： 2 3 - 二脱氧 3 - 硫代胞嘧啶的左旋异构体，靶位在P基因。阻断 HBV DNA 的合成，抑制 HBV 的复制摄取进入细胞经连续步骤形成三磷酸盐，起抗病毒作用半衰期长（ 17-19 ）小时、安全性好，无细胞毒性，已获得 50 个国家的批准用于治疗慢性乙肝拉米夫定与脱氧胞嘧啶核苷（ d CTP)竞争性结合 DNAp ，由于其缺乏 DNA 延伸的 3 羧基端，故终止 DNA 链延长从而抑制乙肝病毒的复制,部分双链的DNA,胞浆膜,乙肝抗病毒药物（二）拉米夫定的作用机制,细胞核,细胞浆,内质网,拉米夫定,A(n),有感染性的HBV毒粒,(-)-DNA,mRNA,cccDNA,有感染性的HBV毒粒,有包膜的前基因组,肝细胞,转录,逆转录,HBsAg的囊膜抗原成分,翻译,干扰素,部分双链胞浆膜,乙肝抗病毒药物（二） 拉米夫定治疗的适应症,12岁（35kg）以上的有HBV复制的慢乙肝病人，即HBV DNA10E5以上的大三阳或小三阳，同时有ALT升高的病人，是拉米夫定治疗最佳的适应症。成人100mg，每日1次，口服1年以上。无肝功能异常者，一般不推荐使用。3-12岁病儿在其家属要求下，也可应用。剂量为每日3mg/kg计算。,乙肝抗病毒药物（二） 拉米夫定治疗的适应症,伴肝硬化（代偿期）的乙肝病人，HBV复制明显者也可考虑应用。有乙肝感染的肝移植病人在术前4-8周即开始服用，直至移植后长期口服。最好术后加用HBIG。免疫抑制诱导性暴发性肝衰竭（HBV所致），拉米夫定是救命的药物。,乙肝抗病毒药物（二） 拉米夫定治疗的禁忌症,自身免疫性肝病。 遗传性肝病：如肝豆状核变性、血色病、a抗胰蛋白酶缺乏症等。 骨髓抑制：血红蛋白10g/L、白细胞4109/L、血小板80109/L（迄今为止，在临床研究中并未发现拉米夫定有骨髓抑制作用。对于有骨髓抑制倾向的患者严格遵照医嘱）。 有明显心、脑、神经、精神病和不稳定糖尿病。 妊娠妇女。,乙肝抗病毒药物（二） 拉米夫定治疗的疗程,根据病情恢复情况而定。 达显效病人，继续用药36个月，经复查仍为显效者，可停药观察。 有前C区变异患者，不能以HBeAg转换作为疗效考核标准，疗程应适当延长，可考虑血清HBV DNA PCR转阴且伴肝功能正常后36个月，经复查后考虑停药观察。 52 周后约 60% 的患者ALT正常，血清 HBV DNA 消失， 30% HBeAg 阴转 , 6-18%实现 HBeAg 血清转换。随着治疗时间的延长，疗效也相应提高，因此疗程必须 1 年以上。,乙肝抗病毒药物（二） 拉米夫定治疗的疗程,应用拉米夫定一年以上，ALT正常，HBV DNA转阴，要求一直服至血清转换（HBeAg转阴，抗-Hbe出现）后半年，继续稳定才能停药。如长期未见血清转换，从HBeAg转阴开始再服药一年也可停药。E抗原阴性、HBV DNA阳性乙肝病人，多数为前C基因变异者，拉米夫定疗程不宜少于2年。合并有肝硬化活动性乙肝病人，拉米夫定疗程应长期，不能随意停药。服拉米夫定一年以上，HBV DNA及e抗原均无转阴，ALT又反复升高者为无应答。可以停药或改用其他药物。,乙肝抗病毒药物（二） 拉米夫定治疗疗效判断,显效：HBV DNA转阴，ALT正常，HBeAg/抗HBe血清转换。有效：HBV DNA转阴，ALT正常，HBeAg/抗HBe未转换。无效：未达上述标准者。治疗后期重新出现HBV DNA阳性或伴ALT升高。,乙肝抗病毒药物（二） 拉米夫定治疗的停药标准,治疗一年无效者。治疗期间发生严重不良反应等。治疗期间合并妊娠等。出现病毒变异和耐药性，伴有临床恶化者。病人依从性差，不能坚持服药者。停药后，继续随访观察612个月，每36个月复查HBV DNA、HBeAg、ALT、AST等。,乙肝抗病毒药物（二） 拉米夫定治疗出现耐药性问题,应用拉米夫定治疗的病人可出现HBV DNA多聚酶变异（即YMDD变异），据统计一年发生率为15%-20%、二年为38%、三年为50%。导致拉米夫定敏感性下降，一般不会引起病人临床症状及生化功能的恶化，但少数病人会出现ALT增高。变异关键在于HBV P的酶活性区YMDD（酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸）基序中的M-V（缬氨酸）突变成YVDD，或M-I（异亮氨酸）突变成YIDD。本院发现有YIDD、YVDD、YI/YVDD及YI/YMDD等。变异株YIDD可单独存在，而YVDD变异常伴有第528位亮氨酸被蛋氨酸取代（L528M）。,乙肝抗病毒药物（二） 拉米夫定治疗中YMDD变异的处理,变异株在转染细胞中的增殖活力低于野生株。有报告认为人感染HBV后体内野生株与变异株同时存在，但因变异株的复制能力低于野生株，不能成为优势株，故用药前只测出野生株。用药后野生株被大量抑制，所以变异株才能被检测出来.YMDD变异者如肝功能基本正常，虽HBVDNA阳性，但估计组织学仍在改善，继续抑制野生株，仍有1/4病人会出现血清转换，因而这类病人应继续应用拉米夫定，直至2-3年。YMDD变异者如血清病毒水平高，ALT明显增高，黄疸出现，可终止拉米夫定治疗，同时加强护肝措施并密切观察，警惕病情加重。或改用其他抗病毒药如阿地福韦。,乙肝抗病毒药物（二） 阿地福韦 (Adefovir),为腺苷类似物，国内尚无商品,正在临床试验进入体内成ADV三磷酸盐,和HBVDNA聚合酶竞争抑制,可掺入DNA而终止DNA复制对LAM治疗中出现YMDD变异者应用ADV有效（ 3 期临床研究） ，常与拉米夫定联合应用。可使血清HBV dNA下降4 log10或阴转，HBeAg阴转率2027，但仅见于ALT升高的病人。停药后亦可出现复发。 剂量为5mg/d、30mg/d、60mg/d、120mg/d。每日1次口服，共1224周。30 毫克及以上剂量有肾毒性。因每日30mg-100mg,可引起肾衰竭,目前国外改为每日10mg对肾毒性很小,疗程共 48 周ADV已经SDA批准,正在做临床,期研究。在美国已被FDA批准作为治疗药品。,乙肝抗病毒药物（二） 恩替卡韦（Entecavir ）,是一种鸟嘌呤类似物抑制HBVDNA聚合酶,与LAM对DNAP的作用位点不同,所以对LAM治疗中YMDD变异有效。对拉米夫定0.1mg/日，24周。应用恩替卡韦0.5mg和LAM 100mg每天治疗52周的两项世界性3期临床试验目前正在进行之中一项观察HBeAg(+)和HBeAg(-)病人的组织学终点 一项观察HBeAg(+)病人的病毒学终点中国的 3期研究正在入选患者恩替卡韦 1.0mg 和 ADV 10mg对比治疗失代偿性CH-B的试验已经开始,乙肝抗病毒药物（二）泛昔洛韦(famciclovir,FCV),正在试验待批,FCM进入体内转为潘昔洛韦(penciclovir,PCV),再转为PCV三磷酸盐,对乙肝聚合酶有明显抑制作用500mgt.i.d.口服16周,约70%病人HBVDNA阴转,但仃药后又回升至原来水平在鸭乙肝中发现有降低cccDNA作用,但在人HBV中未见有报导抑制位点与LAM不同,和LAM联合治疗可能有加强作用PCV可产生耐药株变异,其中HBVDNP的B区528位点变异,与LAM相同,所以对LAM引起变异株存在部分交叉耐药。,乙抗肝病毒药物（二） Telbivudine (LdT),是一种胸腺嘧啶类似物一项为期52周地2期试验表明，应用400 mg或600mg的剂量可以使病毒载量下降6 log 应用LdT 1200mg治疗HBeAg(+)和HBeAg(-)CH-B的全球性3期试验于2003年1月开始与LAM之间存在交叉耐药,乙肝抗病毒药物（二） L-FMAU (clevudine) - Triangle,第一个有效抑制HBV的胸腺嘧啶类似物II期研究PK 主张每天一次用药据报道在体外与 FTC、LAM、DAPD和ADV有协同作用体外试验和前期临床研究显示毒性较低据一线研究报道对LAM耐药的HBV有效，但是尚缺乏其它资料,乙肝抗病毒药物（二） FTC (emtricitabine) - Triangle,与LAM非常相似处于II期研究商品名 - Coviracil口服剂量 III期研究选用每天200mg /次 与LAM的疗效相似对HBV YMDD变异株无效目前有一项评估FTC 200mg口服48周和安慰剂对照的III期试验正在进行在治疗CH-B患者的I/II期研究中，头痛为最常见的不良反应事件,乙肝抗病毒药物（三） 胸腺肽 （日达仙）,活性成分为thymalfasin（日达仙）是一种免疫增强剂，能够提高机体免疫力，增强抗病毒能力。其中1胸腺肽效果较好，是具有抗HBV作用的重要药物之一。治疗慢性乙型肝炎，以1胸腺肽1.6mg，每周2次，皮下注射，4个月后，血清HBV DNA和HBeAg阴转率可达40%左右，ALT亦相应复常。 诱导T细胞的成熟和分化 单一治疗慢乙肝效果不显著 正在进行全球性III期抗病毒联合治疗试验,乙肝抗病毒药物（三） a- 胸腺素,一种人工合成胸腺素a原制剂。胸腺素a能够加强人体免疫系统，摧毁癌变及受病毒感染的细胞。目前认为其作用机制可能和增强T细胞及天然杀伤细胞的应答功能有关。,乙肝抗病毒药物（四） 可耐（膦甲酸钠）,是焦磷酸盐类似物，通过非竞争性结合而抑制聚合酶活性，从而抑制病毒复制。用于重型乙型肝炎和重度慢性乙型肝炎0.6g,ivgtt,4周,能明显降HBVDNA,但仃药后和其它核苷类似药相似,HBVDNA可能回升到原来水平,乙肝抗病毒药物（四）百赛诺(bicyclol),体外实验也能抑制HepG2.2.15细胞分泌HbsAg,HbeAg,HBVDNA,保护细胞膜临床双盲对照试验,口服25mgt.i.d6个月和仃药3个月随访,ALT复常分别为53.5%；43.1%,AST复常48.7%；48.7%,HBeAg阴转20.8%；29%,HBeAg血清转换15.6%；20.1%,HBVDNA阴转41.4%；49.4%,对治疗前ALT200u/L者HBeAg血清转换为25.4%；38.1%对抗乙肝疗效,尚待进一步临试验证实。,乙肝抗病毒药物（四） 氧化苦参碱(oxymatrine,OM),是从植物苦豆子中提取的生物碱，100mg/d-150mg/d，疗程2个月,对HBeAg及 HBV-DNA转阴有一定作用。联合治疗体外试验有抗HBV作用,可抑制HBsAg,HBeAg的分泌,并与浓度/时间正相关,在62.5-1000ng/ml有抑制HBVDNA分泌临床治疗研究显示其ALT复常36.5%,HBeAg转阴36.5%,HBeAg血清转换25%,HBVDNA转阴42.3%,仃药随访6个月,疗效巩固,HBeAg阴性40.8%,HBeAg血请转换26.5%,HBVDNA阴性41.7%。,乙肝抗病毒治疗方案的选择-干扰素与拉米夫定的选用问题,对于血清HBV-DNA阳性(HBeAg 阳性或阴性) ,ALT超过正常值上限5倍者，建议应用拉米夫定，因其有效率高(约65% ) ，作用迅速，而干扰素有引起肝功能失代偿的可能；对于血清HBV-DNA阳性(HBeAg 阳性)，ALT在正常值上限2 倍- 5倍之间者，干扰素或拉米夫定可任选其一，同时必须考虑每一药物可能引起的不良反应及疗程差异.对于HBeAg 阳性、 ALT在正常值上限1倍- 2 倍之间者，以及HBeAg阴性、, HBV-DNA 阳性者(前c区变异) ，在治疗方面尚无统一的建议，此种情况干扰素疗效较差，符合条件者可以长期服用拉米夫定，但必须注意病毒变异问题。,乙肝抗病毒治疗方案的选择-干扰素与拉米夫定的选用问题,乙肝抗病毒治疗方案的选择-联合用药,同时联用：拉米夫定加干扰素、加日达仙、加泛昔络韦、加苦参素等序贯联用：拉米夫定6个月，第6个月开始联用干扰素500万单位，每周3次，1个月后单用干扰素、共6个月。国外报告14例中，有8例HBV DNA持续阴转，ALT正常; 11例中5例HBeAg血清转换; 14例中3例HBsAg、HBeAg血清转换。,乙肝抗病毒治疗方案的选择-联合用药同时联用：拉,慢性丙型肝炎的抗病毒治疗,慢性丙型肝炎的抗病毒治疗,慢性丙型肝炎抗病毒治疗概况,干扰素是目前治疗丙型肝炎病毒感染唯一有肯定疗效的抗病毒药物。目的：抑制病毒复制、减少肝脏炎症;减轻肝纤维化;降低肝细胞癌的发生率;提高患者的生活质量。,慢性丙型肝炎抗病毒治疗概况干扰素是目前治疗丙型肝炎病毒感染,慢性丙型肝炎抗病毒药物干扰素的适应症,急性丙型肝炎。慢性丙型肝炎血清阳性和(或)抗阳性伴血清升高者。 丙型肝炎代偿期肝硬化在密切观察下也可进行抗病毒治疗。,慢性丙型肝炎抗病毒药物干扰素治疗的剂量、疗程、疗效,剂量：基本同乙型肝炎,疗程：有效者应达1年,也可根据病情延长至1824个月。：较好,治疗结束后可使80%左右的病人出现完全应答(即复常及阴转)，复常率约为50%,阴转率约为30%。停药后1年内复发率极高约为50%与疗效有关的因素:年龄40岁;血清水平高;亚型为1型;合并肝硬化者; 干扰素治疗剂量3/次;疗程12个月;无干扰素中和抗体产生;治疗早期(24周)出现完全应答者疗效好。,影响疗效的因素,基因型：基因型、疗效差；基因型、 疗效好。 血清 载量：血清 载量 拷贝，疗效较差；血清 载量 拷贝，疗效较好。并发重度肝纤维化 及肝硬化者疗效较差。年龄：岁者疗效较差；岁者疗效较好。治疗方法：首选干扰素联合利巴韦林治疗者，疗效最好；其次，可选用干扰素联合利巴韦林治疗；单用干扰素治疗，疗效差。 能坚持全程、足量治疗者，或坚持三个，即干扰素剂量、利巴韦林剂量、疗程均能达到全剂量和全疗程的者疗效较好；否则疗效差。早期病毒应答：有早期病毒应答者，疗效较好；无 早期病毒应答者，疗效较差。 病人的依从性：病人的依从性好，疗效亦好；否则疗效差。酗酒者疗效差。吸毒者疗效差。,影响疗效的因素 基因型：基因型、疗效差；基因型,慢性丙型肝炎抗病毒治疗-联合用药,适应于单用干扰素治疗无反应和复发病例多用干扰素联合病毒唑治疗。用法为: 干扰素5/次,3次/周,病毒唑600800/,顿服或分3次口服。,慢性丙型肝炎抗病毒治疗-联合用药适应于单用干扰素治疗,实施抗病毒治疗存在的问题现实问题,效果有限 只能抑制不能清除病毒 最终效果取决于自身免疫状态 可能需要反复进行 适应症局限 治疗前的ALT水平 肝组织有明显炎症活动 经济问题,实施抗病毒治疗存在的问题现实问题 效果有限,实施抗病毒治疗的难度认识问题,病人不理解 满足于“保肝”降酶治疗 医生的期望值与现实不符： 过高或过低,实施抗病毒治疗的难度认识问题,