第三章：双官能团切断课件.ppt
Chapter 3 : Disconnection of Bifunctional Groups,- 羟基醛酮和，-不饱和醛酮的合成,（1）- 羟基醛酮可借助于醇醛缩合反应(Aldol Condensation )来制备,如果缩合产物为苄醇衍生物，则极易脱水生成，-不饱和醛酮。,两分子都含有-H的醛酮缩合，得四种产物，在合成上无意义。,自身缩合,一分子含有-H的醛酮，另一分子不含。,Chapter 3 : Disconnection of,分子内醇醛缩合反应是合成环状化合物的重要方法,含-H的硝基化合物也可以与醛酮发生醇醛缩合反应，这是制备-硝基醇、-氨基醇的一种方法,O,O,分子内醇醛缩合反应是合成环状化合物的重要方法 含-H的硝基,Example,切断,切断,TM,TM,合成 略,合成 略,Example 切断切断TMTM合成,切断,TM,O,合成 略,切断TMOOHO合成 略OHO,合成,TM,PhCHO,TM,合成TMPhPhOOPhPhOHOPhCHOKCNH,补充知识点：安息香缩合,机理,KCN,ArCHO,ArCHO,ArCHO,补充知识点：安息香缩合 机理KCNCArOHHCOArA,切断,合成,TM,FGI,O,+,O,TM,切断合成TMHONH2HONH2FGIHOO2N,切断,合成,TM,O,PhCHO,+,TM,二苄叉丙酮,联苯乙烯酮,切断合成TMPhPhOOPhCHO+PhPhOT,切断,合成,TM,O,+,KOH,TM,O,切断合成TMOOOO E tOO+B rB rO,（2）-羟基醛酮还可以通过1，3 二噻烷(1,3-dithiane)来完成,Example,极性转换,n-BuLi,O,（2）-羟基醛酮还可以通过1，3 二噻烷(1,3-dit,切断,合成,TM,a,b,总之，所谓极性转换(Polarity reversal)就是在反应过程中将一种反应物碳原子的正常极性(例如，醛酮羰基碳的电正性)转变成相反极性。利用此相反极性与另一反应物起反应生成产物，最终达到合成设计中需要合成的目标分子。,TM,切断合成TMaOO HabbO+ CH3CHOH,2. 1，3 - 二羰基化合物的合成,Claisen 缩合反应是制备1，3 - 二羰基化合物的重要反应,切断,合成,(1) 同酯缩合,TM,TM,相同酯间的Claisen 缩合反应所得的产物-酮酯，经水解，脱二氧化碳，可生成对称酮。,2. 1，3 - 二羰基化合物的合成Claisen 缩合反应,切断,合成,TM,O,FGA,O,TM,切断合成TMOFGAOEtO2CCO2Et2OO,(2) 异酯缩合-交叉Claisen 缩合,有一种没有-氢,(2) 异酯缩合-交叉Claisen 缩合有一种没有,切断,合成,TM,FGA,？,芳基卤代物上进行亲核取代反应是很困难的 ！,+,TM,切断合成TMCO2EtPhPhFGACO2EtP,切断,TM,TM,切断,合成 略,合成 略,a,EtBr,Br,b,+,+,切断TMTM切断合成 略CHOCO2,（3）分子内的Claisen 酯缩合反应-Dieckmann 缩合,切断,合成,TM,环状酮、环状-酮酯的合成,TM,TM,O,（3）分子内的Claisen 酯缩合反应-Dieckm,在发生Dieckmann缩合时，是-亚甲基而不是-次甲基中的氢被酰基置换。,？,思考,！,在发生Dieckmann缩合时，是-亚甲基而不是-次甲基,，,（4） 酯与醛酮间的缩合, 酯与醛,醛基碳与酯的- 碳间发生缩合,可用于制备-羟基酯以及，-不饱和酯,所用的碱NaOEt、NaNH2和NaH,Reformatsky 反应也可制备这两类物质,，（4） 酯与醛酮间的缩合 酯与醛醛基碳与酯的-,醛或酮与-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应，经水解后得到-羟基酸酯。,补充知识点：Reformatsky 反应,反应机理,有机锌试剂,醛或酮与-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应，经水解,TM,切断,合成,TM,Another way？,TM切断合成CO2EtCO2EtCHOCO2Et,TM,切断,合成,OHC,+,HCHO,OHC,TM,TM切断合成OOOOHOEtOOEtOHCOHO,Exercise,扩瞳剂,Exercise扩瞳剂,切断,合成,FGI,+,脂肪族羧酸在少量红磷（或卤代磷）存在下可以直接溴化或氯化，生成-卤代酸,切断合成HOPhONMe2OFGIHOPhOEtOH,酮与不同酯之间的混合Claisen缩合是非常有效的合成1，3-二酮的通法。, 酯与醛,酮与不同酯之间的混合Claisen缩合是非常有效的合成1，3,TM,切断,合成,a,b,a,b,OOOOOONaHOOEtO+OOEtO+TM切断,TM,切断,合成,老鼠药,a,b,TM切断合成老鼠药OOOOOOCO2EtCO2E,3 ） 1,5-Dicarbonyl compound 1, 5- 二羰基化合物的合成,迈克尔加成反应是合成1，5 二羰基化合物的重要反应,活泼亚甲基 、- 不饱和醛、酮、羧酸酯、腈、硝基化合物等的共轭加成,Z或Z为不饱和基团，(1)为给体，(2)为受体。,3 ） 1,5-Dicarbonyl compound,e.g.,不对称酮发生Michael加成反应时，发生在取代较多的-碳上,2,OCO2EtCO2Et+NaOEtEtOHCO2EtCOEt,假如使用过量的受体，就有可能发生二烷基化：,假如使用过量的受体，就有可能发生二烷基化： OCO2EtCO,利用Michael反应对1，5 二羰基化合物的切断：,a,+,b,+,a,b,利用Michael反应对1，5 二羰基化合物的切断： ,两种切断中，只有一种能得到稳定的碳负离子,两种切断中，只有一种能得到稳定的碳负离子,Michael addition is very important in some long synthetic processes.,两条合成路线都是可取的,Michael addition is very impor,由Michael反应和环化反应所组成的过程称为鲁宾孙成环反应,Robinson annelation,由Michael反应和环化反应所组成的过程称为鲁宾孙成环反应,该反应分为两步，第一步是Micheal加成反应，第二步是羟醛缩合反应。,该反应分为两步，第一步是Micheal加成反应，第二步是羟醛,TM,切断,合成,TM切断合成 O OMe OMe CHO O H,TM,切断,合成 略,TM切断合成 略,Mannich 碱经烷基化得到Mannich碱的季铵盐，后者在碱性介质中发生消除反应，生成所需要的乙烯基酮。,乙烯基酮的获得-,Mannich reaction,Mannich碱,Mannich碱的季铵盐,Mannich 碱经烷基化得到Mannich碱,TM,切断,合成,3,TM切断合成O CO 2 EtO NaOEt,4. -羟基羰基化合物(-羟基酸和-羟基酮)的合成,（1）-羟基酸,4. -羟基羰基化合物(-羟基酸和-羟基酮)的合成（1,TM,切断,合成,TM切断合成OHCO2HCO2HOHCO2HCO,TM,切断,合成,O,TM,TM切断合成OOCO2HOOCO2HFGICO2,Homework,HCN,HomeworkOOHOOOHOCO2HOHOHCHOOHC,（2）-羟基酮的合成,O,R,炔烃和烯烃一样可以被水合，在汞盐催化下，一分子水加到叁键上。但是乙炔加水得到的是乙醛，取代乙炔加成后得到的是酮。其中，一元取代炔烃得到的是甲基酮，二元取代乙炔得到的是不同结构酮的混合物，该反应遵循马氏规则。 反应第一步应该生成烯醇产物，烯醇化合物很不稳定，极易发生异构化形成稳定的碳基化合物。,（2）-羟基酮的合成OOHCHCHCCNaR ROHRO,TM,切断,合成 略,OH,TM切断合成 略OOHOOHOHO+CH,TM,切断,合成,TM,TM切断合成OOOOOOHOHFGIOHOH2,TM,切断,合成,TM切断合成,-羟基酮还可用酮醇缩合(Acyloin Condensation)来合成,脂肪酸酯在金属钠作用下，在无水的惰性溶剂中还原，生成脂肪族-羟基酮,-羟基酮还可用酮醇缩合(Acyloin Condensat,TM,切断,合成,TM切断合成OOHOOHCO2EtCO2EtCO,还可以借于极性转换(1，3 二噻烷)来合成-羟基酮,TM,切断,合成,TM,还可以借于极性转换(1，3 二噻烷)来合成-羟基酮T,5. 1, 2 二醇的合成,（1）借助于烯烃的羟基化，主要有两种：,TM,切断,O,Ph,O,+,5. 1, 2 二醇的合成（1）借助于烯烃的羟基化，,（2）片呐醇 (Pinacol) 的合成,它之所以不平凡，在于它的产物能起Pinacol 重排生成叔烷基酮：,醛酮的片呐醇偶联是合成片呐醇的经典而有效的方法之一，也是形成C-C键的有效途径，一般通过醛酮与金属试剂或金属络合物作用来实现。,（2）片呐醇 (Pinacol) 的合成 它之所以不平凡，在,补充知识点：片呐醇（Pinacol）重排（分子内CC重排）,补充知识点：片呐醇（Pinacol）重排（分子内CC重排）,不对称的取代乙二醇中，两个羟基中电子云密度大的那个首先质子化：,不对称的取代乙二醇中，两个羟基中电子云密度大的那个首先质子化,质子化以后，亲核性强的基团优先迁移，总体的迁移基团迁移活泼性顺序如下： 对甲氧基苯基 对甲基苯基 苯基 对溴苯基 烷基 氢,质子化以后，亲核性强的基团优先迁移，总体的迁移基团迁移活泼性,反应经过了一个邻基参与的三元环状碳正离子，因此重排基团和离去的质子化羟基处于反式位置：,反应经过了一个邻基参与的三元环状碳正离子，因此重排基团和离去,TM,切断,合成,Exercise,O,O,TM切断合成ExerciseOOOHOHO2O2,6. 1,4 二官能团化合物的合成,1，4 二羰基化合物,(1) 为反常合成子,R,O,X,1,R,CO,2,Et,O,2,借助活化导向来完成,合成等效剂,+,6. 1,4 二官能团化合物的合成 1，4 ,TM,切断,合成,FGA,+,O,TM,TM切断合成OOOOFGAOOCO2EtOCO2,TM,切断,合成,FGA,TM切断合成OCO2EtOCO2EtFGAOCO,假如不采取活化导向，就会发生Darzen 环氧丙酸酯缩合反应：,Darzen 反应的通式：,反应机理,假如不采取活化导向，就会发生Darzen 环氧丙酸酯缩合反应,b）借助烯胺来合成,烯胺也可以看作是碳负离子的合成等效剂,把第二胺(常用的是六氢吡啶、四氢吡咯、吗啉等)和能够烯醇化(有-H)的羰基化合物一起加热，就生成烯胺：,与活泼卤代烃，如CH3I、PhCH2X 等，烯胺发生C-烃基化反应,O,N,b）借助烯胺来合成烯胺也可以看作是碳负离子的合成等效剂,和，- 不饱和羰基化合物发生Michael加成反应,和酰氯或酸酐进行C-烷基化反应,和，- 不饱和羰基化合物发生Michael加成反应 和,O,O,+,TM,O,OOOO+BrOTMOOONNH+baseTM+BrOH2O,2）-羟基羰基化合物的合成,通过提供稳定的碳负离子试剂和环氧化合物的反应来合成,TM,切断,合成,2）-羟基羰基化合物的合成通过提供稳定的碳负离子试剂和环氧,TM,切断,合成 略,TM切断合成 略,3）酮酸等的合成,TM,切断,合成,3）酮酸等的合成TM切断合成,7. 1，6 二羰基化合物的合成,重接法是合成1，6 - 二羰基化合物的常用战略. 基于取代环己烯的氧化破环反应.,TM,分析,合成,7. 1，6 二羰基化合物的合成 重接法是合成1，,TM,分析,合成,TM分析合成,本章小结,- 羟基醛酮和，-不饱和醛酮的合成,醇醛缩合反应,醛酮的自身缩合,混合醇醛缩合,-H的硝基化合物,极性转换,2. 1，3 - 二羰基化合物,Claisen 缩合反应,酯的自身缩合,分子内酯缩合反应-Dieckmann 缩合,交叉酯缩合反应,1，3-丙二硫醇,引入醛基；苯甲酰基；乙酯基,环状,酯与醛酮间的缩合,1，3-二酮,-羟基酯,分子内醇醛缩合,环状化合物,-H,-硝基醇、-氨基醇,本章小结 - 羟基醛酮和，-不饱和醛酮的合成醇醛缩合,3. 1, 5- 二羰基化合物的合成,迈克尔加成反应,鲁宾孙成环反应,曼尼希反应,不对称酮发生迈克尔、曼尼希反应时，主要在取代程度较高的-C上,4. 1, 2 二官能团的合成,-羟基酸,-羟基酮,酮醇缩合,极性转换,炔,（1）-羟基羰基化合物,（2） 1, 2 二醇的合成,烯烃的羟基化,片呐醇,顺 反,叔烷基酮,3. 1, 5- 二羰基化合物的合成迈克尔加成反应 鲁,5. 1,4 二官能团化合物的合成,活化导向,烯胺,烯胺发生迈克尔反应时，主要在取代较少的-C上,1，4 二羰基化合物,2）-羟基羰基化合物的合成,碳负离子和环氧化合物,3）酮酸,6. 1，6 二羰基化合物的合成,重接法,5. 1,4 二官能团化合物的合成活化导向 烯胺 烯,
