老年痴呆的用药安全性及及多奈哌齐剂量优化11月14日杭州ppt课件.pptx
老年痴呆患者的用药安全性及多奈哌齐剂量优化,1,主要内容,老年痴呆患者的用药安全不容忽视,多奈哌齐剂量优化,2,总结,1、全球1/7老年人死于不合理用药,国家药品不良反应监测年度报告（2014年）显示，65岁以上老年患者不良反应报告比例达19.9%，有临床资料表明，服用5种以下药物不良反应发生率在6%-8%，服用6-10种药物不良反应发生率将增至40%。世界卫生组织（WHO）统计显示：全球有1/7的老年人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药。,3,2、 24种药被列为A级风险,中国PIM目录最终收录了13大类72种/类药物进入目录，列出了每种药物的风险点和风险强度，其中24种药被列为A级风险，即优先警示的药物。,4,3、合理选择药物,根据老年人生理、病理以及药代动力学特点，在正确诊断的基础上，选择疗效肯定、能缓解症状、纠正病理过程或消除病因的药物。遵循“最少数量药物、最小有效剂量”的原则用药，一般不推荐4 种以上药物的配伍使用，以减少药物不良反应的发生,5,4、剂量个体化,老年人用药应从小剂量开始，逐渐增加到最佳疗效的治疗剂量，根据年龄、体重、体质情况，以成人用量的1/5、1/4、1/2、2/3、3/4 顺序用药。因老年人个体差异很大，切不可一味增加剂量，有条件时最好根据血药浓度监测的结果指导临床用药,6,5、其它,1、提高用药的依从性 记忆力下降、药物种类多且较复杂 家属密切配合，做好监督工作，避免漏服、错服或多服药物2、减少联合用药数量 老年患者如果需用多种药物时，在其病情稳定后应逐渐减药3、控制嗜好与饮食 烟、酒、茶 日常饮食4、纠正用药不良习惯 自作主张：拒服、或不按处方剂量，擅自增减用药剂量或用药次数 迷信名、贵、新药，广告药 盲目服用补益中药、延缓衰老药或保健食品,7,老年人潜在不适当用药目录,老年人潜在不适当用药目录,老年人潜在不适当用药目录,老年人潜在不适当用药目录,老年人潜在不适当用药目录,我国痴呆和AD患者数逐年增长,民政部公布我国2014年60岁人口已达2.12亿12013流调显示60岁以上AD发病率6.25/千人年（约111万/年）2,1.民政部发布2014年社会服务发展统计公报-中华人民共和国民政部,2.Chan KY, et al. Lancet. 2013 Jun 8;381(9882):2016-23.,13,老年痴呆患者的用药安全不容忽视,2.Jackson S, et al. Br J Clin Pharmacol. 2004 Nov;58 Suppl 1:1-8.,老年人随着器官衰老、功能减退等生理变化，药物的药代动力学及药效均明显改变，使老人对药物的耐受性降低1-2,1.陈晓纯 .中国民康医学 2012; 24(10) : 1259,1270,药物相互作用 ：多种药物之间的相互作用也可以使血浆或组织中的药物浓度发生变化药效变化 ：老年人由于患有多种疾病，常联合应用多种药物，其体内受体数目、密度及亲和力下降，造成药效下降,药物相互作用及药效学变化,老年人药代动力学变化,药物吸收 ：胃液PH升高，影响药物解离及吸收药物代谢 ：肝脏是药物代谢的主要器官，肝功能受损则使某些药物半衰期延长药物排泄 ：老年人肾功能减退，药物消除缓慢,14,我国CKD的发病率形势严峻且随年龄增长，CKD的患病风险增加,据中国慢性肾脏病流行病学调查：CKD总患病率高达10.8%，且由于年龄每增长10岁，肾功能下降患病风险增加74%，年龄增加了 肾功能的潜在风险1， 因此我国老年患者肾功能不全的情况应引起临床医师的重视！,注：一项关于急性冠状动脉综合征(ACS)的患者的肾功能研究显示，患者入院前通过血清肌酐查只有4%的肾功能异常；但入院后目前基于eGFR(肾小球滤过率） 的检测63.1%肾功能异常，因此临床CKD的患病率被大大低估2,CKD定义：eGFR60 mL/min per 173 m2或出现蛋白尿,2.霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-629,患病率10.8%患病人数1.195亿直追患病率第一的美国（13%，2630万）,1.Zhang L, et al. Lancet. 2012 Mar 3;379(9818):815-22.,15,Andersen F, et al. BMC Geriatr. 2011; 11: 58.,P0.001,一项横断面研究，纳入187例65岁及以上老年AD患者和200例认知正常对照受试者，评估两组人群的共病评分,16,与正常人群相比，AD患者的共病风险更高,AD患者常合并多种疾病，一项多中心、开放性、上市后监测研究，纳入913例AD患者，评估了AD合并的常见疾病种类和比例1,1.Frlich L, et al. J Neurol Sci. 2002 Nov 15;203-204:137-9.,注：其中内分泌共病主要是糖尿病，脑血管病主要是卒中2,2.Bunn F, et al. BMC Med. 2014 Oct 31;12(1):192.,17,AD合并常见疾病的种类及比例,AD患者常使用多种药物治疗,Andersen F, et al. BMC Geriatr. 2011; 11: 58.,P=0.50,P0.001,P=0.032,P=0.004,P=0.99,各类药物使用的患者比例,一项横断面研究，纳入187例65岁及以上老年AD患者和200例健康对照受试者，其中AD患者用药比例均高于正常人群,18,Andersen F, et al. BMC Geriatr. 2011; 11: 58.,P0.001,P=0.001,一项横断面研究，纳入187例65岁及以上老年AD患者和200例认知正常对照受试者，评估两组人群的用药情况,19,与正常人群相比，AD患者使用药物的种类显著更多,Magro L, et al.Expert Opin Drug Saf. 2012;11(1):83-94.,一项回顾性分析，分析了门诊、住院和自发报告数据库中实际的药物相互作用的流行病学,药物不良反应发生风险分析,不良药物相互作用发生率,20,药物不良反应风险随用药数量的增加而增加,主要内容,老年痴呆患者的用药安全不容忽视,多奈哌齐剂量优化,21,总结,权威指南推荐：AD的治疗药物,1.Doody RS et al. Neurology. 2001;56:1154-66.2.APA Work Group on Alzheimers Disease and other Dementias, et al. Am J Psychiatry, 2007, 164(12 Suppl):5-56.3.Hort J, et al. Eur J Neurol,2010,17:1236-1248.,22,22,AD治疗药物的推荐用法用量,指南推荐的药物用法用量,多奈哌齐,贾建平,等.中华医学杂志.2011,91(14)：940-945.中国痴呆与认知障碍诊治指南(五)：痴呆治疗,23,确诊为AD的患者已告知患者及家属疾病发展进程讨论药物问题，并将信息提供给支持组安排进行合理随访或回答家属疑问,评估基线功能、医疗及精神状况尽量少使用抗副交感神经药物回顾使用的药物，考虑疗效、安全性等方面,诊断为轻度AD,诊断为中/重度AD,开始采用胆碱酯酶抑制剂,开始采用胆碱酯酶抑制剂或可使用美金刚,AD药物治疗原则,患者评估，确诊后的选药流程,A,转至,紧接下图,Winslow BT, et al. Am Fam Physician. 2011 Jun 15;83(12):1403-12.,24,AD药物治疗原则,不良反应评估 与换药流程,（紧接上图）,Winslow BT, et al. Am Fam Physician. 2011 Jun 15;83(12):1403-12.,25,及时监测随访,在医师告知风险获益，患者决定使用药物后，要在3-6个月时随访，医师评估用药情况后再决定是否应该继续服用该药物，如果患者家属对药物有任何师疑问，也可向医师随时提出1,2. Winslow BT, et al. Am Fam Physician. 2011 Jun 15;83(12)1403-12.,1.Hogan DB, et al. CMAJ. 2008 Nov 4;179(10):1019-26.,3.贾建平, 等.中华医学杂志,2011,91(15):1013-1015. 中国痴呆与认知障碍诊治指南(六)：痴呆患者护理,26,随访监测：药物不良反应,胆碱酯酶抑制剂不良反应主要为胃肠道不良反应1，多数不良反应出现在开始用药时以及剂量增加时2,1. Winslow BT, et al. Am Fam Physician. 2011 Jun 15;83(12)1403-12.,2.Hogan DB, et al. CMAJ. 2008 Nov 4;179(10)1019-26.,3.贾建平,等.中华医学杂志.2011,91(14)：940-945.中国痴呆与认知障碍诊治指南(五)：痴呆治疗,27,常见胃肠道不良反应的处理策略1-2,1. Hogan DB, et al. CMAJ. 2008 Nov 4;179(10)1019-26.,出现恶心、呕吐后临床医师可采取的以下策略，如仍无法耐受才选择停药：,注：不推荐使用镇吐药（如茶苯海明、普鲁氯嗪），这些药有抗副交感神经作用，可能会增加不良反应,2.贾建平,等.中华医学杂志.2011,91(14)：940-945.中国痴呆与认知障碍诊治指南(五)：痴呆治疗,28,胃肠道不良反应：各胆碱酯酶抑制剂有一定差异,一项纳入了26项研究的系统评价分析了胆碱酯酶抑制剂不良反应的发生情况，多奈哌齐不良反应发生率最低，而卡巴拉汀最高,（%）,Hansen RA, et al. Clin Interv Aging. 2008;3(2):211-25.,29,其他用药注意事项：减量与停药,Hogan DB, et al. CMAJ. 2008 Nov 4;179(10)1019-26.,在排除给药时间及其他影响因素后，患者仍无法耐受不良反应（且不良反应有致残，如跌倒所致骨折/或其他风险），需降低剂量,减量,患者拒绝服药患者不依从，且无法采用其他措施改变这一状况对药物治疗无应答(例如：无好转或症状不稳定，或症状恶化速度较治疗前没有减缓（在一个合理的治疗过程之后，至少3-6个月）患者出现无法耐受的不良反应存在共病，若持续使用会出现风险或药物无效（ 例如，某些终末期疾病)痴呆发展到一定阶段，持续治疗已无临床获益。如果停药，应在停药初期几周严密监测患者显著病情恶化的证据，如果出现上述情况，应考虑恢复药物治疗,停药,30,卡巴拉汀和加兰他敏的全因停药率显著更高,31,Tan CC, Yu JT, Wang HF, et al. J Alzheimers Dis. 2014;41(2):615-31.,与安慰剂组相比每日12mg卡巴拉汀组(1.90 95%CI:1.50-2.41)和每日32mg加兰他敏(1.87 95%CI:1.24-2.81)组患者的全因停药率风险比（RR）显著更高每日5mg多奈哌齐组(0.91 95%CI:0.71-1.17)和每日20mg美金刚胺组(RR 0.89 95%CI:0.75-1.05)患者的全因停药率风险未显著增加,一项针对23项随机双盲、安慰剂对照试验的meta分析显示：,多奈哌齐的不良事件发生率显著低于卡巴拉汀和加兰他敏,32,Lockhart IA, et al. Dement Geriatr Cogn Disord. 2009;28(5):389-403.,多奈哌齐治疗轻中度AD的不良事件发生率显著低于卡巴拉汀和加兰他敏,针对3种胆碱酯酶抑制剂的12项头对头非随机研究的系统评价显示：,主要内容,老年痴呆患者的用药安全不容忽视,多奈哌齐剂量优化,33,总结,共病AD患者安全用药注意事项,临床医师在对共病患者用药时主要注意以下两点,4.邱宁杰.中国民康医学 2010; 22(17) : 2298,2300,3.贾建平, 等. 中华医学杂志,2011,91(9):577-581.,2. Hogan DB, et al. CMAJ. 2008 Nov 4;179(10)1019-26.,1.Winslow BT, et al. Am Fam Physician. 2011 Jun 15;83(12):1403-12.,34,各种AD药物禁用、慎用患者,Hogan DB, et al. CMAJ. 2008 Nov 4;179(10)1019-26.,注：右束支传导阻滞是临床上常见的心律失常之一，是束支传导阻滞中的一种类型,35,Fosbl EL, et al. J Am Geriatr Soc. 2012 Dec;60(12):2283-9.,美金刚(199/26.9) 1.31(1.12-1.53),美金刚(1648/224.7) 1.33(1.08-1.63),相较于多奈哌齐，美金刚引起的因心梗入院、心梗、心源性死亡具显著性,36,美金刚注意事项：严重风险 美金刚较多奈哌齐增加因心梗住院、心梗和心源性死亡风险,ChEIs不增加伴COPD老年AD患者的肺部不良事件风险,一项研究纳入加拿大45503例COPD伴发痴呆66岁以上（平均85岁）的患者,Stephenson A, et al. Drugs Aging. 2012 Mar 1;29(3):213-23.,注：COPD:慢性阻塞性肺病;,37,多奈哌齐与抗高血压药联用无相互作用,苯磺酸氨氯地平用于治疗高血压和心绞痛，该研究探讨其联用多奈哌齐是否会影响其血药浓度,胡锦芳.第二军医大学学报 2010; 31(4) : 458-459,38,多奈哌齐不影响老年AD患者的心电图参数和血压,门诊新诊断的AD患者，5-10mg/d多奈哌齐治疗28周,Isik AT, et al. Intern Med. 2012;51(6):575-8.,心电图参数,血压,SBP：收缩压，DBP：舒张压,39,Kubo T, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2012 Sep;60(3):310-4.,基线,治疗后首次评估,基线血浆BNP水平60pg/ml组,基线血浆BNP水平60pg/ml组,BNP：尿钠肽，是一种心衰标记物；由于血浆BNP水平达到60pg/ml时，表明心脏舒张功能异常，故本研究将患者分为两组进行评估；亚临床型慢性心衰（血浆BNP水平60pg/ml）,基线,治疗后首次评估,一项纳入49例AD患者的前瞻性、非干预研究（DOCTOR研究）发现，常规剂量的多奈哌齐治疗对于无症状的心脏疾病是安全的，且能显著降低亚临床慢性心衰病人的血浆BNP,多奈哌齐可降低亚临床型慢性心衰的BNP水平,40,Nordstrm P, et al. Eur Heart J. 2013 Sep;34(33):2585-91.,HR： hazard ratio 风险比,注：ChEI：胆碱酯酶抑制剂；,HR： 0.62,HR： 0.64,随访时间（天）,随访时间（天）,累计未发心梗率,累计存活率,应用ChEI,未应用ChEI,一项关于AD患者的队列研究，纳入7073名（平均年龄79岁）诊断为AD痴呆或AD混合性痴呆的患者，平均随访时间为503天，831位受试者在随访期间发生心肌梗死或死亡；结果显示：应用ChEIs能减低心肌梗死和死亡风险,41,ChEIs减少AD患者心梗和死亡风险,Nordstrm P, et al. Eur Heart J. 2013 Sep;34(33):2585-91.,心梗风险比（HR）,心梗风险比（HR）,注：ChEI：胆碱酯酶抑制剂,全部患者心梗风险,伴有心血管疾病或卒中病史组,0.35,0.29,HR值为最高剂量组,分析结果还显示：应用胆碱酯酶抑制剂能减低心肌梗死和死亡风险，这种相关性随胆碱酯酶抑制剂剂量的增加而增强,研究中各ChEI的具体分析剂量：多奈哌齐：低剂量 5 mg, 高剂量10mg； 加兰他敏：低剂量 8 mg，中等剂量 16 mg，高剂量 24 mg卡巴拉汀 ：低剂量 3 mg或更低，中等剂量 4.56 mg，高剂量 6 mg或更高,无ChEI,低剂量ChEI,中等剂量ChEI,高剂量ChEI,无ChEI,低剂量ChEI,中等剂量ChEI,高剂量ChEI,高剂量的ChEIs可更明显降低AD心梗风险,42,多奈哌齐降低心梗和死亡风险的机制：减少外周细胞炎症因子的产生；可刺激迷走神经，降低心脏氧需求，改善心脏功能。,0.54,Nordstrm P, et al. Eur Heart J. 2013 Sep;34(33):2585-91.,高剂量的ChEIs可更明显降低AD死亡风险,43,肝肾功能受损患者用药注意事项,AD药物说明书比较如下1-4：,44,2.多奈哌齐、3.卡巴拉汀、4.美金刚的药品说明书,1.Hogan DB, et al. CMAJ. 2008 Nov 4;179(10)1019-26.,重度肾功能不全（CLcr 30 ml/min）,中度肾功能不全（CLcr：30 50ml/min）,轻度肾功能不全（CLcr：50 80ml/min）,正常肾功能（CLcr 80ml/min）,肾功能不全影响美金刚的代谢,一项探究肾功能损害患者使用10mg 美金刚单次口服后血药浓度的研究，以肌酐清除率将患者分为肾功能正常，轻度、中度、重度肾功能不全4组，分析显示肾功能不全患者呈现过高的血药浓度,Moritoyo T, et al. J Pharmacol Sci. 2012;119(4):324-9.,注： CLcr：肌酸酐清除率,临床建议：肾功能不全的患者，美金刚剂量需减半,各组患者的血药浓度对比,血药浓度（ng/ml),时间 (天),45,一项开放性、非随机研究，比较慢性代偿期肝硬化男性患者（n=10）与年龄和性别相匹配的健康对照受试者（n=9）单次口服多奈哌齐5mg后的药代动力学特征,Tiseo PJ, et al. Br J Clin Pharmacol. 1998 Nov;46 Suppl 1:51-5.,注：纳入肝功能受损患者ALT基线值：74.321.9 IU/LAST基线值：92.118.0 IU/L,46,肝功能受损患者与正常人群单次口服多奈哌齐的药动学无显著差异,多奈哌齐单次用药（1d）的药代动力学特征（均值标准差）,中重度肾功能不全患者与正常人多奈哌齐的药动学相似,一项非随机、开放性研究，比较19例中度肾功能损害的患者与17例年龄和体重匹配的健康对照受试者给予单剂量多奈哌齐（5mg）随后23天给予多剂量多奈哌齐（5mg/d）达到稳态时的药代动力学、药效学和安全性1,1.Nagy CF, et al. Br J Clin Pharmacol. 2004 Nov;58 Suppl 1:18-24.,2.KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease（2012）,注：纳入的肾功能受损患者肌酐清除率：17-33 ml/(min.1.73m2体表面积)（肌酐清除率反应肾小球滤过率GRF，该类患者属于中重度CKD）2,47,研究设计一项III期研究，纳入美国255个中心1035例轻中度很可能或可能的AD患者，评估多奈哌齐对共病和合并用药AD患者的安全性和疗效,最常见既往病史或共病情况,Relkin NR, et al. Dement Geriatr Cogn Disord. 2003;16(1):15-24.,48,多奈哌齐的药物相互作用研究分析,研究基线特征,基线合并用药物情况,（不包括阿司匹林和NSAIDs）,抗焦虑药、镇静/安眠药,Relkin NR, et al. Dement Geriatr Cogn Disord. 2003;16(1):15-24.,49,合用NSAIDs药物，不增加胃肠道副作用风险,阿司匹林或NSAIDs使用情况,胃肠道不良反应风险比,Relkin NR, et al. Dement Geriatr Cogn Disord. 2003;16(1):15-24.,用药方案：所有患者接受多奈哌齐5mg/天。治疗28天后，剂量增至10 mg/天。 因任何原因患者出现不耐受，可将剂量. 从10mg降至5mg,50,心血管药物使用情况,心率降低相对风险比,Relkin NR, et al. Dement Geriatr Cogn Disord. 2003;16(1):15-24.,用药方案：所有患者接受多奈哌齐5mg/天。治疗28天后，剂量增至10 mg/天。 因任何原因患者出现不耐受，可将剂量. 从10mg降至5mg,51,合用心血管药物，不影响心率,主要内容,老年痴呆患者的用药安全不容忽视,多奈哌齐剂量优化,52,总结,胆碱能系统：AD重要的病理改变和治疗靶点,Davis KL et al. JAMA.1999;281:1401-1406Sabbagh and Cummings BMC Neurology 2011, 11:21,AD神经病理与临床,在AD进程中，胆碱能持续减少AD 进展导致脑组织ACh缺失AD 严重程度与ChAT和AChE水平相关Ach水平低下与认知功能和其他临床症状相关重度AD患者，Ach水平显著减低,Davis KL et al. JAMA.1999;281:1401-1406,ACh, acetylcholine乙酰胆碱; AChE, acetylcholinesterase乙酰胆碱酯酶;ChAT, choline acetyltransferase胆碱乙酰转移酶. Clinical Dementia Rating CDR临床痴呆评定量表,随AD进展，胆碱能功能障碍越严重,高剂量AChEI治疗AD，获益更多,Sabbagh and Cummings BMC Neurology 2011, 11:21,AChE, acetylcholinesterase 乙酰胆碱酯酶;AChEI, acetylcholinesterase inhibitor 乙酰胆碱酯酶抑制剂,Rogers LS et al. Arch Intern Med. 1998;158:1021-31,安理申血药浓度越高， 对AChE抑制作用越强,一项纳入468例轻中度AD患者（MMSE:10-26）的随机、双盲、安慰剂对照研究显示：安理申对红细胞中胆碱酯酶活性的抑制作用存在剂量依赖性。,AChE： Acetyl Choline Esterase乙酰胆碱酯酶,10mg/d治疗，可以达到更好预期抑制目标,PET评估AD患者血浆多奈哌齐抑制大脑胆碱酯酶的IC501：IC50=53.64.0ng/mL（130nM）多奈哌齐5mg/day稳态浓度28.97.3ng/ml，是IC50的一半5mg/d对大脑各部位AChE的抑制在35%左右; 未达充足的抑制（50-80%）2,Ota T, et al. Clin Neuropharm 2012;33:74-8 2. Sabbagh and Cummings BMC Neurology 2011, 11:21,注：IC50: 抑制脑内AChE活性50%的多奈哌齐的血浆浓度,AChE： Acetyl Choline Esterase乙酰胆碱酯酶,仅10% 的中国医生增加至10mg的剂量,和其他亚洲国家相比，10mg处方的比例最低,*,什么时候需要从5mg增加至10mg？,剂量增加，可预期的改变,荟萃分析10mg/d vs.5mg/d改善认知更佳,* P .0001; P .001 vs. placebo P = .015 donepezil 10 mg/d vs. 5 mg/d; P = .005 donepezil 10 mg/d vs. 5 mg/d.,Whitehead A, et al. Int J Geriatr Psychiatry. 2004;19:624-633.,一项纳入10项随机、双盲、安慰剂对照研究的荟萃分析，共计2376例轻、中和重度AD患者(MMSE：8-27) ，安理申治疗24周可显著改善AD患者认知功能和整体功能，10mg/d改善认知疗效更佳。,62,认知改善患者的累加百分比(ADAS-Cog 评分, 30周),为什么持续安理申治疗？,64,AD疾病应坚持、持续有效的治疗,AD2000 Collaborative Group. Lancet. 2004;363 (9427):2105-2115,安理申10mg持续治疗，长期获益,剂量优化，是目前有效的治疗方案选择,美国香港韩国 中重度AD,10mg，不是剂量终点,多奈哌齐10mg-23mg/d，更多认知获益,一项双盲、随机、对照研究，纳入1434例中重度AD (MMSE 1-20)患者，多奈哌齐23mg/d和10mg/d对照治疗24周后，23mg治疗组的SIB评分变化较10mg治疗组高2.2分(P=0.0001)；,Doody RS. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:164173.,SIB（Severe Impairment Battery）严重障碍量表,总 结,68,老年痴呆患者由于躯体及器官衰老，代谢和排泄能力衰退，存在多种共患病，需安全谨慎用药临床医师需合理选择抗痴呆药物，对患者服药时间、剂量进行认真管理，监测并及时处理不良反应，根据患者耐受情况进行减量、停药与换药处理临床医师应重视药物不良反应及药物间相互作用，研究显示：,ChEIs的不良反应主要集中在胃肠道，而美金刚则表现在心血管和神经系统，与其他AD药物相比：多奈哌齐的安全性高、耐受性佳多奈哌齐肝肾功能受损患者无需调整剂量，适用于肝肾功能受损患者，而其他ChEIs及美金刚均需调整剂量多奈哌齐药物相互作用较低，不影响血压、心率、合用心血管药物及NSAIDs并不增加不良反应，且近期研究显示ChEIs减少AD患者心梗和死亡风险,10mg多奈哌齐安全性良好。临床实践表明，多奈哌齐不增加心血管不良事件。多奈哌齐10mg规范治疗，安全效佳。长期使用多奈哌齐可使AD患者的长期预后获益,安理申10mg，规范治疗，安全效佳,69,谢谢！,
