章缓控释制剂2（第八版）ppt课件.ppt

第四节 注射用缓控释制剂,一、微球与微囊 Microspheres and microcapsules,微囊(microcapsules)是将固体药物或液体药物作囊心物，外层包裹高分子聚合物囊膜，形成微小包囊，其粒径一般为1-250m。微球(microspheres)是指药物被溶解、分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微小球状实体，其粒径一般为1-250m 。,（一）概述,1靶向性2缓释与长效作用3栓塞作用4降低刺激性，掩盖不良气味5提高药物的稳定性6 使液体药物固体化,载药微粒的特点,上市的微囊制剂,-胡萝卜素微囊红霉素微囊双氯芬酸纳微囊注射用丙氨瑞林微球布洛芬微球等30多类,曲普瑞林 (triptorelin)是LHRH类似物之一, 其PLGA微球由法国Ipsen公司开发, 1986年上市, 可缓释 1个月, 是第一个多肽微球产品。亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物, 生物活性为LHRH 15倍。其缓释 1个月的微球注射剂由日本武田化学制药公司开发，于 1 989年进入美国市场。随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上市，如布舍瑞林(buserelin)等。,疫苗微球传统的免疫手段系疫苗初次注射后，在一定时间内，需再进行多次加强注射, 使人体获得尽可能高的抗体水平,发挥可靠的免疫作用。一次注射后, 抗原在体内连续释放数周甚至数月, 由此产生持续的高抗体水平，可相当于疫苗多次注射的脉冲模式释药。第一个被WHO批准的一次性注射用疫苗是破伤风类毒素微球注射剂。,1囊心物囊心物（core materials）除主药外可以包括提高微囊化质量而加入附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂、改善囊膜可塑性的增塑剂等。囊心物可以是固体、也可以是液体。,（二）载体材料,2囊材 一般要求是：（1）性质稳定；（2）有适宜的释放速率；（3）无毒、无刺激性；（4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定；（5）有一定的强度及可塑性；（6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性等。,（二）载体材料,3常用的囊材（1）天然高分子囊材 无毒、稳定、成膜性好。明胶 gelatin：平均分子量1.5至2.5万的混合物 酸水解的明胶为A型明胶 等电点7-9 碱水解的明胶为B型 等电点4.7-5 明胶可生物降解，几乎无抗原性常用量20-100g/L 常加入10-20%甘油、丙二醇（增塑剂）,（二）载体材料,阿拉伯胶Arabica acacia天然植物胶，由多糖和蛋白质组成。不溶于乙醇，水溶液呈酸性，荷负电。常与明胶等量配合, 作囊材的用量20-100 g/L，也可与白蛋白配合作复合材料。,（二）载体材料,海藻酸盐Alginate系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂，不同产品的粘度有差异。海藻酸钠加CaCl2可形成不溶于水的海藻酸钙，常用此法制备微囊，常用量10g/L。不宜热压灭菌，低温加热80、30分钟可促使海藻酸盐断键；膜过滤除菌其粘度和分子量都不变。,（二）载体材料,蛋白质白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白等，可生物降解，无明显抗原性。常用量300 g/L以上，可用不同温度交联固化或化学交联剂固化。壳聚糖 Chitosan由甲壳素脱乙酰化制得的一种天然聚阳离子多糖。可溶于酸或酸性溶液，无毒、无抗原，在体内能被溶酶菌等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，体内可溶胀成水凝胶。,（二）载体材料,（2）半合成高分子囊材羧甲基纤维素钠CMC-Na属阴离子型的高分子电解质，常与明胶配合作为复合囊材，一般配成1-5g/LCMC-Na和30g/L明胶，再按2；1混合。CMC-Na遇水溶胀，不溶于酸性溶液。水溶液黏度大，有抗盐能力和热稳定性，不会发酵，可单独用作成球材料,（二）载体材料,邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）在强酸中不溶解，可溶于pH6以上的水溶液。分子中含游离羧基，其相对含量决定CAP水溶液的PH和CAP的溶解性。可单独作为囊材，一般用30g/L，也可与明胶合用。乙基纤维素（EC）化学稳定性高，但需要加入增塑剂改善可塑性。不溶于水、甘油、丙二醇，可溶于乙醇，与强酸水解。,（二）载体材料,甲基纤维素（MC）在水中溶胀成胶体溶液；在无水乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。用量为10-30g/L，可与明胶、羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等配合做复合成球材料。羟丙甲纤维素（HPMC）在水中溶胀成黏性胶体溶液。HPMC水溶液具有表面活性，透明度高，性能稳定，加热后可形成凝胶析出，冷却后再次溶解。,（二）载体材料,羟丙甲纤维素苯二甲酸酯（HPMCP）不溶于水、酸溶液，常用于常用于肠溶微囊的制备。物理化学性质稳定，成膜性好，无毒副作用。,（二）载体材料,（3）合成高分子囊材聚乳酸(PLA)聚丙交酯，D-PLA, L-PLA, D.L-PLA水解终产物是水和二氧化碳，中间产物乳酸，不会在重要器官蓄积被美国FDA批准用作医用手术缝合线和注射用微球、微囊、埋植剂等制剂材料缺点：疏水性较强，因而降解时间太长，降解时间的可调节性较差。,（二）载体材料,乳酸-羟基醋酸共聚物(PLGA)共聚物，结晶度低于各自的均聚物。降解速度：通过改变GA和LA的组成比，可以有效的调节共聚物的降解速度（1星期12月）。不溶于水，能溶解于三氯甲烷、四氟乙烷、丙酮和醋酸乙酯等有机溶剂。,（二）载体材料,聚酰胺(polyamide)即尼龙，非生物降解型，体内不吸收、不分解。用于栓塞给药。聚酸酐(polyanhydrides)可生物降解，平均分子量2000-200000.不溶于水，可溶于二氯甲烷、三氯甲烷等。可加热熔化制备微球,（二）载体材料,分为物理化学法、化学法1. 物理化学法 本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称为相分离凝聚法（phase separation coacervation）。其微囊化步骤大体上可分为4步:囊心物的分散囊材的加入囊材的沉积囊材的固化,（三）微囊的制备 Preparations of microcapsules,（1）单凝聚法单凝聚法（simple coacervation）是相分离法中的较常用的一种，它是在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。原理：如将药物分散在明胶材料溶液中，然后加入凝聚剂，由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，使明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成囊。,（三）微囊的制备 Preparations of microcapsules,凝聚剂：强亲水性的电解质水溶液或强亲水性的非电解质如乙醇、丙酮等这种凝聚是可逆的，可使凝聚过程反复多次，直至制成满意的微囊。再利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化，形成稳定的微囊。,固体或液体药物 混浊液（或乳浊液） 3%5%明胶溶液10%醋酸溶液调至pH3.53.8 加稀释液 凝聚囊 加60%硫酸纳溶液 50 37%甲醛溶液（用20%NaOH调至ph89） 沉降囊 固化囊 （15以下）水洗至无甲醛 微囊 制剂,液状石蜡微囊,成囊条件凝聚系统的组成：单凝聚法可以用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围（p:322 图15-11）明胶溶液的浓度与温度药物及凝聚相的性质：要求药物在水中极微溶解，但也不能很疏水。微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被微囊化。 凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力：为了得到良好的球形微囊，凝聚囊应有一定的流动性。 交联：欲得不可逆的微囊，必须加入交联剂，同时还要求微囊的粘连愈少愈好。,影响成囊的因素 凝聚剂的种类和pH值：用电解质做凝聚剂时，阴离子对胶凝起主要作用：枸橼酸酒石酸硫酸醋酸氯化物硝酸溴化物碘化物；阳离子胶凝作用，电荷数愈高的胶凝作用愈强；药物吸附明胶的量：吸附明胶的量大，有利于成囊增塑剂的影响：在单凝聚法制备微囊时加入增塑剂，可减少微囊聚集、降低囊壁厚度、增加囊壁的韧性。,（2）复凝聚法复凝聚法（complex coacervation）系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。可作为复合材料的有明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。,（三）微囊的制备 Preparations of microcapsules,复凝聚法的基本原理：以明胶与阿拉伯胶为例，将明胶溶液的pH值自等电点以下使之带正电（pH4.0-4.5），而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引，交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊。复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便、易于掌握，适合于难溶性药物的微囊化。,（三）微囊的制备 Preparations of microcapsules,维生素A油5%阿拉伯胶,4050乳化12 min,初乳 (O/W型),工艺流程,5%明胶,乳状液,45505%醋酸溶液(5ml) 使PH4.1,凝聚囊,5%明胶,凝聚囊,3040 D.W. 用量为成囊系统的13倍,沉降囊,搅拌,第二次凝聚使已微囊化的膜层加厚,51037%甲醛溶液,7ml,20%NaOH溶液 调PH8左右,固化囊,水洗至中性 无甲醛味,微囊,制剂,图 明胶与阿拉伯胶制备的空白微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小格代表1m）。A，用FITC(fluorescein isothiocyanate)标记明胶和未标记的阿拉伯胶合用制备空白微囊的共聚焦激光扫描显微镜照片见；B，用未标记明胶和RBITC(rhodamine B isothiocyanate)标记的阿拉伯胶制备的空白微囊照片。,图 将分别用FITC标记明胶与RBITC标记的阿拉伯胶合用制备的微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小格代表1m）。,（3）溶剂 非溶剂法溶剂 非溶剂法（solvent-nonsolvent）是囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。常用囊材的溶剂/非溶剂得组合见教材324页表153 。药物可以是固态或液态，但必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。,疏水材料用有机溶剂溶解；药物可混悬或乳化在囊材溶液中。再加入争夺有机溶剂的非溶剂，使材料降低溶解度从溶液中分离，过滤，除去有机溶剂即得微囊。,（4）改变温度法本法不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。EC作囊材时，可先在高温下溶解，后降温成囊。用聚异丁烯（PIB）作稳定剂可改善微囊间的粘连。典型的成囊系统：PIB/EC/环己烷组成三元系统，在80溶解成均匀溶液，缓慢冷至45，再迅速冷至25，EC可凝聚成囊。,（5）液中干燥法从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备成微囊的方法称为液中干燥法（in-liquid drying），也称为溶剂挥发法。分类：按操作，可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法，前二者应用于O/W型、W/O型及O/O型乳状液，复乳法应用于W/O/W型或O/W/O型复乳。,连续干燥法制备微囊的基本工艺流程如下：,用易挥发溶剂溶解囊材并分散药物,加连续相及乳化剂,乳状液,连续蒸发除去囊材溶剂,微囊,制剂,W/O/W型复乳法的常用工艺流程如下：,药物水溶液(含增稠剂)+囊材油溶液(含亲油性乳化剂),W/O型乳状液,15冷却，增大水相粘度,加入含亲水性乳化剂的水作连续相,W/O/W型复乳,蒸发除去材料的溶剂 、分离、干燥,微囊,制剂,三层微囊示意图,2.化学法利用在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜，制成微囊，这种微囊化的方法称为化学法。本法的特点：不加凝聚剂，常先制备成W/O型乳浊液，再利用化学反应交联固化。（1）界面缩聚法界面缩聚法（interface polycondensation），是在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应。,（三）微囊的制备 Preparations of microcapsules,2辐射交联法该法将明胶或PVA在乳化状态下，以射线照射，使囊材在乳浊液状态发生交联。将得到PVA或明胶微囊浸泡于药物的水溶液中，使其吸收药物，干燥后即得含药微囊。特点是：工艺简单，成型容易，粒径在50m以下。,（3）物理机械法喷雾干燥法 spray drying原理：将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合液用喷雾干燥机干燥，当液体以雾状喷出时（干燥机内专用装置），同时喷出的惰性热气流使液滴收缩成球，进而干燥固化。喷雾干燥法的工艺影响因素包括：混合液的黏度、均匀性、药物与囊材的浓度、喷雾的速率、进、出口温度等。,（三）微囊的制备 Preparations of microcapsules, 喷雾凝结法将囊心物分散在熔融的囊材中，再喷于冷气流凝聚成囊的方法，称为喷雾凝结法（spray congealing）。常用的囊材有蜡类、脂肪酸、和脂肪醇等，它们在室温下均为固体，而在较高温度下能融。, 空气悬浮法空气悬浮法（air suspension）也称流化床包衣法,系利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴喷射于囊心物表面，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。本法制得的微囊粒径较大，35-5000micron。常用的囊材：多聚糖，明胶，树脂，腊，纤维素衍生物及合成聚合物。黏结时可加入滑石粉、硬脂酸镁等润滑剂。,1. 乳化分散法（1）加热固化法利用白蛋白受热凝聚的性质，在100-180 C的条件下加热使乳剂内相固化，分离制备微球的方法系将药物与25白蛋白水溶液混合，加到含适量乳化剂的棉子油中，制成W/O型初乳。另取适量油加热至100180 C，在搅拌下将初乳加入到热油中，继续搅拌20分钟，使白蛋白乳滴固化成球，洗去附着的油，干燥后即得。,（四）微球的制备 Preparation of microspheres,（2） 交联剂固化法一些遇热易变质的药物可采用化学交联剂（如甲醛、戊二醛、丁二酮等）使乳剂内相固化、分离而制备微球的方法。要求载体材料具有水溶性并可达到一定浓度，且分散后相对稳定，在稳定剂和匀化设备配合下使分散相达到所需大小。常用白蛋白和明胶。,（四）微球的制备 Preparation of microspheres,（3） 溶剂蒸发法将水不溶性载体材料和药物溶解在油相中，在分散在水相中形成O/W型乳液，蒸发内相中有机溶剂，从而得到微球的方法。2.凝聚法 类似于微囊制备中的复凝聚法。常用明胶、阿拉伯胶。,（四）微球的制备 Preparation of microspheres,聚合法（1）乳化/增溶聚合法将聚合物的单体用乳化或增溶的方法高速分散，然后在引发剂的作用下聚合，并同时将药物包裹制成微球的方法。要求载体材料载体材料具有良好的乳化性和增溶性，且聚合反应易于进行。（2）盐析固化法又称交联聚合法，与单凝聚法制备微囊原理相似。,（四）微球的制备 Preparation of microspheres,1、影响微囊粒径的因素（1）囊心物的大小 要求微囊粒径约为10m时，囊心物粒径应达12 m；要求微囊粒径约为50m时，囊心物粒径应达在6m以下。（2）囊材的用量 一般药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多。,（五）影响微囊和微球粒径的因素,（3）制备方法,（4）制备温度 温度越低，粒径越大（5）制备时的搅拌速度 在一定程度下高速搅拌，微囊粒径小；低速搅拌，微囊粒径大。 但无限制地提高搅拌速度，微囊可能因碰撞合并而粒径变大。 （6）附加剂的浓度（7）囊材相的粘度 降低粘度可降低粒径,2、影响微球粒径的因素（1）药物的浓度 药物浓度越大，微球载药量越多，粒径越大。（2）附加剂的影响 （3）制备方法（4）搅拌速度和乳化时间搅拌速度越快，粒径越小乳化时间越长，粒径越小，分布越均匀。,（五）影响微囊和微球粒径的因素,1、微囊的囊形、粒径及其分布外观和形态可用光学显微镜观察，粒径2m可用扫描、透射电镜或原子力显微镜观察。粒径分布表示法：重量分布、体积分布、数目分布和跨度分布。,（六）质量评价,图 半乳糖苷酶PLA微球的扫描电镜图谱,2、载药百分量或包封率检查（溶剂提取法）载药百分量%=（微球或微囊内的药量/微球或微囊的总重量）100% 包封率%=（微球或微囊内的药量/ 制备微球或微囊时投入的药物总量）100%,（六）质量评价,3、释药速度检查4、有机溶剂限度检查5、突释效应或泄露率检查泄露率%=（产品在贮存一定时间后泄露到介质中的药量/产品在贮存前包封的药量）100%,（六）质量评价,第四节 注射用缓控释制剂,二、纳米粒 Nanoparticles,（一）概述,纳米粒：由高分子物质组成，粒径在10100nm范围，药物可以溶解、包裹于其中药物纳米晶：药物直接制成纳米尺度的药物晶体，并制成适宜的制剂以供临床使用。载药纳米粒：药物以溶解、分散、吸附或包裹于适宜的载体或高分子材料中形成纳米粒。,改善难溶性药物的口服吸收延长药物的体内循环时间增强药物跨越血脑屏障的能力增强药物靶向性可用作生物大分子的特殊载体,特点,（二）载体材料,1. 天然高分子材料：脂类、糖类、蛋白质等。合成高分子材料PACA、PLA、PLGA、脂类、硬脂酸。3. 稳定剂：表面活性剂、高分子聚合物、缓冲液、盐、多元醇、渗透压调节剂或抗冻剂等。,（三）药物纳米晶的制备,分类：（1）自下而上法：从药物溶液中利用结晶技术制备纳米结晶。（2）自上而下法：将大颗粒的药物分散成纳米结晶,（三）药物纳米晶的制备,常用的制备方法：沉淀法：使药物析出结晶，控制结晶条件而得到纳米药物结晶研磨法：将药物粉末分散在含有表面活性剂的溶液中，通过高速研磨粉碎得到纳米结晶的方法。高压匀质法：将药物的微粉混悬液（粒径25m）在高压匀质机的作用下制得纳米混悬剂的方法。,（三）药物纳米晶的制备,乳化溶剂蒸发法：先制备含药的O/W的纳米乳（药物在油相中），然后通过各种方法使乳滴内的有机溶剂挥发，药物析出。乳化溶液扩散法：选用与水部分互溶的有机溶剂溶解药物作为油相，制成O/W型乳剂，然后用水稀释，迫使药物在油相析出，最后通过高速离心得到药物纳米粒或浓缩到纳米混悬剂。,（四）载药纳米粒的制备,乳化聚合法：先制备O/W型乳剂，采用加入引发剂或高能辐射而使高分子材料聚合，使单体在油相中经成核、聚结、团聚、热处理后的纳米粒子。影响粒子大小的因素包括pH、乳化剂和稳定剂种类及用量、单体浓度等。凝聚法：先形成乳液，采用加热变性、化学交联以及盐析脱水等高分子材料凝聚而制备纳米粒子。,（四）载药纳米粒的制备,分散法：（1）乳化溶剂蒸发法：药物溶解或分散于载体材料的有机溶剂中，然后加入水相中形成O/W型纳米乳，减压挥发除去有机溶剂而得到纳米球。（2）乳化溶剂扩散法：药物和载体材料溶于与水互溶的有机溶剂（丙酮，乙醇）中，然后加入2%PVA溶液中，析出有机相纳米乳并析出沉淀得纳米粒。,（四）载药纳米粒的制备,（3）超临界流体快速膨胀法：将聚合物溶于一种超临界流体中，然后由导管引入喷出，借助流体的快速膨胀汽化，使聚合物以纳米粒的形式快速沉降。（4）超临界反溶剂法：将聚合物溶解在一种适宜的溶剂中，然后由导管引入一种超临界流体中，随溶剂扩散，聚合物析出、沉淀成纳米粒。,（四）载药纳米粒的制备,4.纳米粒的修饰（1）穿透生物膜屏障纳米粒（2）长循环纳米粒（3）靶向纳米粒,（五）质量评价,形态、粒径及其分布再分散性包封率与渗漏率突释效应有机溶剂残留量,