药物合成反应第一章 卤化反应ppt课件.ppt
卤素对烯烃的加成,反应机理：亲电加成 卤正离子向 键进攻进攻，形成 三元环卤正离子或开放式碳正离子 的过渡态； 卤负离子从环状卤正离子的背面 向碳原子做亲核进攻，主要得到对 向（anti）加成产物（反式加成）。,1,卤素对烯烃的加成,影响因素：碳正离子进攻的选择 卤负离子究竟从三元环背面进攻哪一个碳原子，取决于形成碳正离子的稳定性。连有烷基 、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键碳原子是卤负离子优先进攻的位置。,1,卤素对烯烃的加成,加成反应难易 从双键取代基角度来看，总的规律是增加双/叁键电子云密度的，提高反应速率； 从卤素的角度来看，氟太快碘太慢，氯、溴刚好；对向加成比例 碳正离子越稳定，环状卤桥正离子的比重 越低，对向加成相对越低； 溴的极化能力比氯强，更容易形成环状卤桥正离子，对向加成更多； 无位阻时，环状卤桥上下朝向概率相 同，加成产生外消旋体混合产物。有 位阻时，依位阻来确定三元环朝向；,1,卤素对烯烃的加成,次要反应机理：自由基加成 需要光或过氧化物等自由基引发剂催化。光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子基的烯烃、芳环。,1,不饱和羧酸的卤内酯化,反应机理： 实际上是自身酸根负离子替代了 卤素负离子完成对环状卤桥正离 子的进攻，最终完成加成。应用特点 可制造五六元环状内酯，进一步还可还原为半缩醛。,2,与次卤酸酯的加成,反应机理：与卤素加成类似反应条件 次卤酸很不稳定，需现制现用。可用 氯气或溴与中性或含汞盐的碱性水溶 液反应而得到。 次卤酸酯与次卤酸类似，可在非水条件下得到-卤醇衍生物。,3,与N-卤代酰胺的加成,反应机理： N-卤代酰胺只提供卤正离子，环状卤桥正离子需要靠溶剂去进攻以完成加成。应用特点 常见的N-卤代酰胺 与DMF反应,4,与N-卤代酰胺的加成,与DMSO反应,-溴醇意义不大,-溴酮意义特别,4,与卤化氢的加成,反应机理： 离子对过渡态 简单而言，即是氢离子与卤负离子 组队，先后进攻双键完成加成，得 到符合马氏规则的同向加成产物； 三分子协同 即一个卤化氢的氢与另一卤化氢的卤 同时进攻双键，三分子协同完成加成 。由于位阻，反应得到符合马氏规则 的对向加成产物。,5,与卤化氢的加成,自由基加成 溴自由基（只能是溴）先进攻双 键，得到位置更稳定的自由基， 最后补氢。得到反马氏规则的产 物。三种机理的选择： 有明显自由基引发条件的选自由基。如果没有，碳正离子能通过共轭稳定存在的选离子对，如果不能则选三分子协同机理。,5,脂肪烃的取代,反应机理：自由基取代 主要发生在烯丙位或苄位 等活性位置。影响因素 由于吸电子基不利于自由基的稳定，所以它会影响反应难易以及区域选择性。,1,芳烃的取代,反应机理：亲电取代影响因素与反应条件 吸电子基不利于亲电取代，需要使用更强的卤化试剂；不同卤素条件也不相同，常见的强卤化条件有：两分子次氯酸失水形成的次氯酸酐Cl2O、次氯酸叔丁酯t-BuOCl、酰基次氯/溴/碘酸酐RCOOCl/ RCOOBr/ RCOOI、NBS、三氟乙酸次溴/碘酸酐CF3CO2Br/ CF3CO2I、一氯化碘ICl等。,2,羰基-位的取代,反应机理：亲电取代 一般来说，羰基化合物在酸（包括Lewis酸）或碱（无机或有机碱）催化下，转化为烯醇形式，才能和亲电的卤化剂反应。,3,羰基-位的取代,酸催化下不对称酮的-卤代主要 发生在与推电子基相连的-碳原子 上 ，因为推电子基有利于酸催化下 烯醇的稳定。 也因为此，同一个-碳原子上引入 第二个卤原子相对困难。碱催化下， -卤代容易在与吸电子基相连的-碳原子上进行，反应进行到位彻底卤代为止。,3,羰基-位的取代,反应条件：针对，-不饱和酮，为避免，- 加成反应，引入了选择性卤化试剂 ，如针对醛，醛基氢原子也能被取代，还能发生其他副反应。经典的做法是先形成烯醇醋酸酯，再卤代、水解。,3,羰基-位的取代,针对羧酸，由于羧基氢活性弱，一般需要先转化为酰氯或酸酐，再卤代。 还可以使羧酸在催化量的三卤化磷或红磷的存在下与卤素直接反应 。,3,羰基-位的取代,针对不对称酮的选择性卤化 利用烯醇硅烷醚的高活性，控制反应条件以实现热力学/动力学控制，达到卤代反应的区域选择性。所谓热力学/动力学控制，即是反应分别由结果或过程主导，进而生成不同主产物的现象。,3,羰基-位的取代,烯胺也能实现选择性反应， 由于空间位阻的原因，双键 主要在取代基较少的一侧， 这一点弥补了单纯依靠碱性 在同样的位点无法获得单卤 取代的问题。 HCA：六氯代丙酮（氯化试剂）,3,醇/酚的卤置换,卤化氢与醇的反应机理：亲核取代 活性较大的烯丙位或苄位常为单 分子亲核取代，其他醇类多为双 分子机理。影响因素：可逆平衡 醇的卤取代可逆，增加原料卤化氢或移除产物水均能提高收率。醇的结构与卤化氢的种类 由于潜在的碳正离子稳定性驱使，苄位、烯丙位和叔羟基最活泼； 由于卤负离子的亲核能力差异，卤化氢的活性顺序HI HBr HCl HF,1,醇/酚的卤置换,反应条件：HI不宜直接使用 由于HI具有还原性，一般不直接使用，而以碘化钾和（多聚）磷酸PPA代替。伯醇反应活性较差 反应活性差的，可以使用卢卡斯Lucas试剂进行氯代。,1,醇/酚的卤置换,氯化亚砜的反应机理： 先加成再消除HCl， 最后碳-氧键断裂，卤 离子进攻完成取代。 使用不同的溶剂，会显著影响氯代亚硫酸酯基团的离去以及氯离子的进攻方向，所以也极大的影响着产物的空间构型，详见教材。 由于反应完成后生成氯化氢和二氧化硫等气体，且剩余的SOCl2也能减压蒸出，所以氯化亚砜是很好的反应试剂。反应条件：使用吡啶或DMF等有机碱最催化剂兼缚酸剂，可显著提高产率，且不影响酸性敏感基团。,1,醇/酚的卤置换,卤化磷、有机磷卤化物的反应机理： 机理与氯化亚砜类似，都是先加成后消除，最后带着氧原子离去，留下碳核被卤素离子进攻。由于基本都是双分子亲核取代，产物较少重排且构型反转。酚的置换与醇相似，不过活性更差，需要五卤化磷或氧卤化磷以及更剧烈的条件才能反应,1,醚的卤置换,反应机理： 质子化醚氧原子 以弱化碳-氧键，而后卤素离子进攻。 芳烷基醚可以此法卤化。,2,羧羟基的卤置换,反应机理：影响因素：羧酸结构影响卤置换活性，一般酸性越弱越容易。故脂肪酸芳香酸，供电子基取代无取代吸电子基取代；卤化剂，活性PCl5 PCl3 POCl3，卤化亚砜反应效果良好。此外草酰氯（COCl)2十分温和，不影响分子中的其他基团、不饱和键以及高度张力的桥环等敏感部位。,3,脱羧卤置换,反应机理：自由基反应 反应要求严格无水 改良的方法是用汞盐或亚汞盐和卤素反应。,4,卤素的交换,反应机理：一般为双分子亲核取代反应条件 KF为价廉物美的置换试剂，而SbF3和SbF5则能选择性的作用于同一碳原子上的多卤原子，而不与单卤原子发生置换。,5,磺酸酯的卤置换,反应机理：常规亲核取代 不同于常规卤代，磺酸酯属于间接卤置换，它较为安全，并且常常比直接卤代更有效。,6,芳香重氮盐的卤置换,反应机理：自由基反应（略）反应条件： 芳香重氮盐可直接与碘化钾直接生成碘苯，但氯、溴需用在氢卤酸中用其亚铜催化（Sandmeyer反应）或铜粉与氢卤酸（Gattermann反应）。 氟代芳烃无法使用Sandmeyer反应，只能用氟硼酸HBF4或氟磷酸HPF6与重氮盐生成沉淀，再热分解（Schiemann反应）。,7,
