药物合成反应第四章 缩合反应ppt课件.ppt

Aldol 醛醇缩合,含有-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成羟基醛或羟基酮的反应。反应机理：亲核加成-消除 影响因素：醛、酮的结构：醛的活性比酮高，若为不对称酮，则无论酸、碱催化，反应都发生在位阻较小的位；反应温度：,1,Aldol 醛醇缩合,应用特点：甲醛与含-H醛酮的反应 最后一步同时进行 康尼查罗歧化反应定向醛醇缩合：针对于两个分子都含氢或一分子中有两个位的酮实现区域选择性。烯醇盐法： 与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）,1,Aldol 醛醇缩合,烯醇硅醚法：将醛/酮与三甲基氯硅烷作用生成硅烷醚，再用TiCl4等Lewis酸催化缩合。亚胺法：将醛/酮与伯胺形成亚胺，再与LDA转变成亚胺锂盐，最后与醛/酮缩合。,1,Aldol 醛醇缩合,芳醛与含氢的醛酮缩合（Claisen-Schmidt反应） 强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。酸性条件则有利于形成热力学控制的多 取代烯醇。弱碱条件下，影响因素更多，选择性不高。,1,Aldol 醛醇缩合,分子内的醛醇缩合与Robinson环化反应 具有氢的二羰基化合物，可以发生分子内的醛醇缩合。 脂环酮与-不饱和酮发生Michael加成，而后再发生一次分子内醛醇缩合，在原结构中引 入一个新环，称为Robinson环化。,1,Prins 反应,反应机理：甲醛质子化形成的碳正离子对烯烃的加成。影响因素： 末端烯烃的反应收率相对较好，且主要产物为环状缩醛；,2,Prins 反应,应用特点： 制备1,3-二醇 制备1,3-二氧六环,2,安息香缩合,反应机理：碳负离子对羰基的加成消除。 芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成 -羟基酮。 关键在于如何产生碳负离子。,3,安息香缩合,应用特点：,3,有机金属化合物的反应,Reformatsky反应 醛或酮与-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到-羟基酸酯。反应机理：有机金属锌化合物，类似于格氏试剂。影响因素： 卤素活性顺序为 碘 溴 氯，但由于碘代不稳定，氯活性太差，所以通常用溴代羧酸酯； 对于卤代的碳，活性为 叔碳大于仲碳大于伯碳；,4,有机金属化合物的反应,应用特点：,4,有机金属化合物的反应,格氏试剂的反应 之前的章节已介绍过，格氏试剂可与各种羰基化合物反应，制备伯/仲/叔醇。此节只讨论 ，-不饱和酮与格氏试剂的反应。 加成方式跟底物酮的结构以及格氏试剂所带烷基的位阻有较大关系！,4,有机金属化合物的反应,类似的还有Michael加成，它是由于大位阻的碳负离子难以接近2位碳，只能接入4位，以 1,4加成完成反应。 ,-不饱和醛、酮与提供碳负离子的原料发生1,4加成（Michael加成），生成1,5-二官能团 产物。,4,- 卤烷基化(Blanc) 反应,反应机理：芳香化合物用甲醛(或多聚甲醛(CH2O)n)、氯化氢及ZnCl2或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。 Blanc反应属亲电机理，活化苯环对反应有利；但如果苯环活性不足，可换用氯甲基甲醚。应用特点：不同醛可得不同苄氯烃基,1,- 卤烷基化(Blanc) 反应,氯甲基化的意义：可实现多种官能团的转变 苄氯可转变成多一碳的醇、醚、醛、酸、胺； 也可以引入腈基而变为多两碳的各类化合物； 还可以直接使用或作为格氏试剂，接入到其 他的碳链上，从而增长碳链。,1,Mannich 反应,含有-活泼氢的醛、酮与甲醛(或其他醛)及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，引入一个胺甲基。反应机理： 一般采用酸催化，让醛与胺生成亚甲基胺正离子，同时促进羰基互变为烯醇，二者反应。,1,Mannich 反应,影响因素：反应底物：氨或伯胺可反应多次;同样的,如果酮位氢不止一个，也能多次缩合。 其中一个经典的例子为阿托品中 托品醇的人工合成。,1,Mannich 反应,1,托品经典合成法（20步反应）,新的合成方法只有三步,Mannich 反应,，-不饱和酮的反应 ，-不饱和酮的反应发生在饱和的碳上,碳有位阻时，发生氨甲基化。 产物曼尼希碱于碱性条件下加热，或通过加入碘甲烷并与碱共热发生霍夫曼消除，都能得到亚甲基化产物，例如，-不饱和酮或，-不饱和羧酸酯，所以曼妮稀碱是，-不饱和酮的前体，能克服后者不稳定易聚合的限制。,1,Pictet-Spengler 反应,-芳乙胺与醛(缩醛)在酸催化下缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应，是Mannich反应的特 例。应用特点：苯环上的定位受取代基与位阻双重影响，杂环也能发生反应。,2,WHY?,Strecher 反应,醛或酮用氰化氢、过量氨类作用可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反应称为 Strecker氨基酸合成反应。反应机理： 该反应是制备氨基酸的方便方法。,3,Strecher 反应,应用特点： 可以用氯化铵和氰化钾替代HCN-NH3，还可用氰化三甲基硅Me3SiCN替换氰化钾。,3,WHY?,- 羟烷基化,反应机理： 本质上是环氧乙烷缺电子碳对芳环 或活性亚甲基等高密度电子云位置 的进攻。应用特点： 芳环上的环氧乙烷开环反应，实际上是傅克反应的一种。 且环氧环开环通常发生在取代基较少的碳一侧。,1,- 羟烷基化,与-酮酯反应，可生成内酯环。,1,- 羰烷基化,-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成。反应机理： 例如： 其中供应电子的称Micheal供电体，如活性亚甲基或烯胺； 被加成的称Micheal受电体，如各类烯丙 位为吸电子基的化合物；,1,- 羰烷基化,应用特点： 反应活性决定底物选择的策略，通常为供电体酸性越强，活性越高；受电体双键连吸电子 能力强的取代基时活性高；例如,1,- 羰烷基化,不对称酮的Michael加成，主要发生在取代基多的碳上。 典型的就是鲁滨逊增环反应，可以生成难以直接引入的角甲基。 不过凡事都有例外。,1,羰基自身烯化,醛、酮与磷叶立德（ylide）反应合成烯烃的反应称为羰基烯化（Wittig）反应。反应机理： 磷叶立德（又称Wittig试剂），是由卤代烷与三苯磷反应，再于强碱下脱一分子卤化氢而得。 叶立德中碳原子带负电荷， 对缺电子的羰基碳进攻，经 历四元杂环中间体，消除后 即得烯烃。,1,羰基自身烯化,影响因素：Wittig试剂的稳定性与活性：碳原子上的负电荷是活性的关键，但也是不稳定的原因。 所以碳上连吸电子基使Wittig试剂稳定但活性也下降，反之则稳定性差而活性高； 例如：,1,羰基自身烯化,羰基底物的结构： 醛、酮和酯的羰基都能发生Wittig反应，但活性差异大，醛大于酮大于酯。利用该点可选择 性烯化。应用特点： 反应温和收率高，烯键不移位不异构，特别适合能量不利的环外双键。,1,羰基自身烯化,与不饱和醛反应，不发生1,4-加成，双键位置固定； -卤代醚制成的Wittig试剂与醛酮反应，产物经水解变为醛；,1,羰基自身烯化,Witting 反应的改良：WittingHorner反应 利用亚磷酸酯与卤烃作用，异构得烃基磷酸酯，代替传统的Wittig试剂； 膦酸酯制备比较容易。同时比Wittig试剂亲核性强，而且稳定，能与一些难以发生 Wittig反应的醛酮进行反应；反应结束后形成水溶性的磷酸盐，容易分离。,1,Knoevenagel 反应,含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)存在下 缩合得到,-不饱和化合物，即活性亚甲基的亚甲基化（Knoevenagel）反应。影响因素：醛和酮的位阻：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的好； TiCl4/吡啶催化剂可使有一定位阻的酮也能顺利完成反应。,1,Knoevenagel 反应,亚甲基的活性影响同之前章节。 例如丙二腈活性大于苯乙腈，所以后者所用的碱要强很多。 一般的Knoevenagel反应用胺或铵盐来催化，其碱性很弱可以避免醛、酮、酯自身的缩合！,1,Knoevenagel 反应,丙二酸与醛、酮的Knoevenagel反应，缩合产物受热即自行脱羧，成为合成，-不饱和 酸的好方法。,1,Stobbe 反应,丁二酸双酯与羰基化合物在碱存在下缩合，得到-亚甲基丁二酸单酯的反应。 反应机理（了解）：应用特点： 机理中涉及内酯环的打开形成双键和羧基，所以离双键远的酯基变为羧基；,2,Stobbe 反应,制备，-烯酸。 使用48%的氢溴酸-醋酸溶液处理，可使酯水解并脱羧，得到稀酸。,2,Perkin 反应,芳香醛与脂肪酸酐在脂肪酸碱金属催化下缩合，得到-芳基丙烯酸类化合物肉桂酸衍生 物的反应称为Perkin反应。反应机理：本质上是利用酸酐强化羧基位的羟醛缩合。应用特点： 反应通常为芳香醛，也可是呋喃或噻吩甲醛。,3,Perkin 反应,芳醛临位有氨基或羟基时，常伴有闭环。 分子内也可发生反应。,3,- 环氧烷基化,醛、酮在强碱作用下与-卤代羧酸酯缩合，生成、-环氧羧酸酯(缩水甘油酸酯)的反 应称为Darzens反应。反应机理： 从机理可见，反应的前段依然是醛醇缩合的套路，即“活性亚甲基”在碱的帮助下变身碳 负离子，进而进攻缺电子的羰基碳，实现加成。,1,- 环氧烷基化,应用特点： Darzens反应的底物范围相当广泛，羰基侧，所有类型的醛、酮几乎都可以发生反应；- 卤代羧酸侧，-卤代腈、卤代酮、卤代亚砜、卤代砜、卤代N二取代酰胺、苄卤均可反应！,1,- 环氧烷基化,，-环氧羧酸酯是重要的合成中间体，可经水解成羧酸、脱羧变为烯醇，最终变成增加至 少1个碳原子的醛或酮。,1,Diels-Alder 双烯加成,共轭二烯烃与烯烃、炔烃进行环化加成，生成环己烯衍生物的反应称为Diels-Alder反应。反应机理：Diels-Alder反应属于六个电子参与的4+2环加成协同反应。 共轭二烯称为双烯体，例如 双烯体上所连供电子基越多， 反应活性越高；但必须为顺型。 与双烯体加成的原料称为亲双烯体，包括各类烯、炔烃；其所连吸电子基越多活性越高。,1,Diels-Alder 双烯加成,应用特点：反应的区域选择性：顺式原理： 双烯体与亲双烯体的化学构型在反应后保持不变。,1,Diels-Alder 双烯加成,内向加成原理：环状双烯体的二烯烃部分与环状亲双烯体的环部分在空间上要接近。,1,