药理学第二章 药物代谢动力学ppt课件.ppt

第二章 药物代谢动力学,Pharmacokinetics,第一节 药物的体内过程 药物的跨膜转运 吸收 分布 代谢 排泄第二节 药物的速率过程 药动学基本原理 药动学模型 消除速率过程 药动学参数及其基本计算方法 半衰期 表观分布容积 生物利用度 血药浓度-时间曲线下面积 总体清除率 稳态血药浓度,内容提要,第 一 节药物的体内过程-药物分子的跨膜转运,Drug Transport,（一）药物的转运方式,简单扩散,载体转运主动转运易化扩散,简单扩散,滤 过,载体转运主动转运易化扩散,（1）简单扩散 -主要方式 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶扩散：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。特点： 转运速度与药物脂溶性（Lipid solubility）成正比顺浓度差，不耗能转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,1. 被动转运,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（1=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过。,简单扩散-滤过水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。,肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质和大多数药物均能通过,影响简单扩散的因素：1. 膜两侧浓度差;2. 药物的脂溶性;3. 药物的解离度;4. 药物的pKa及所在环境的pH。,离子障：分子型药物易于通过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。,分子 极性低，疏水，易溶于脂，易通过细胞膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不易通过细胞膜 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少,临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药物，它们在不同pH值的溶液中解离状态不同。,药物类别 酸性环境 碱性环境 弱酸性药物 不易解离 易解离 弱碱性药物 易解离 难解离,规 律,弱酸性药物 在酸性的环境中不易解离,解离性成分少,非解离性成分多,脂溶性高，易通过生物膜在碱性的环境中易解离,解离性成分多,非解离性成分少,脂溶性低，不易通过生物膜弱碱性药物在酸性的环境中易解离,解离性成分多,非解离性成分少,脂溶性低，不易通过生物膜在碱性的环境中不易解离,解离性成分少,非解离性成分多,脂溶性高，易通过生物膜,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,（2）易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特异性载体。 如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收。顺浓度梯度，不耗能，不能逆浓度梯度转运。,2、主动转运（active transport）： 药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一侧的转运，又称逆流转运、上山运动。,主动转运的特点： （1）药物逆浓度差转运 （2）耗能 （3）需要载体 （4）有饱和现象及竞争性抑制,主动转运方式影响药物的排泄较大，与药物的吸收关系不大。如丙磺舒和青霉素在肾小管的主动排泌等都属于这种转运类型。由于两者在肾小管经同一分泌型转运体转运，当两者合用时，前者竞争抑制后者在肾小管的分泌，从而使青霉素的消除减慢，血中浓度升高，因此增强了青霉素的疗效。,主动转运的分类：,（1）原发性主动转运（primary active transport）：又称一次性主动转运。即直接利用ATP分解成ADP释放出的游离自由能来转运物质的方式。特点是：转运体为非对称性，并具有与ATP结合的专属性结构区域； 将酶反应（ATP分解为ADP+Pi）与离子转运相结合，通过转运体构象改变来单向转运离子。,如Na+-K+-ATPase，也称钠钾泵（sodium pump）：是存在于细胞膜（小肠上皮细胞和肾小管上皮细胞基底侧膜）上的一种具有ATP酶活性的特殊蛋白质，可被细胞膜内的Na+增加或细胞外K+的增加所激活，分解ATP释放能量，进行Na+ 、K+逆浓度和电位梯度的转运。ATP：Na+：K+1：3：2,当细胞内Na+升高或细胞外K+升高时,钠泵被激活。分解ATP供能，将Na+泵出细胞,同时将K+泵入细胞.,（2）继发性主动转运（secondary active transport）：又称二次性主动转运。即不直接利用分解ATP产生的能量，而是与原发性主动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内代谢产生的能量来进行转运。这种转运使物质跨膜转运的最普遍方式。 作为驱动力的离子和被转运物质按同一方向转运者称为协同转运；按相反方向转运者称为交换转运或逆转运、对向转运。如Na+-H+交换泵。,极少数药物还可通过膜的运动促使大分子物质转运。膜动转运包括：胞饮：通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内的胞饮。胞吐：某些药物通过胞裂外排或出胞，从细胞内转运到胞外，即胞吐。,3、膜动转运,受体介导入胞则是通过被转运物质与膜受体特异结合，二者一同凹入细胞内，再分离，细胞膜与受体均可以重复使用。通过这种方式入胞的物质很多，包括胰岛素及一些多肽类激素、内皮生长因子、神经生长因子、低密度脂蛋白颗粒、结合了铁离子的运铁蛋白、结合了维生素的运输蛋白质、抗体及一些细菌等。它与一般的入胞比较，速度快，特异性高。,药物跨膜转运速度符合Fick定律,通透量（分子数/min） =（C1-C2）,膜面积通透系数,膜厚度,C1-C2 为药物浓度差，通透系数即药物分子的脂溶度,（二）药物转运体,药物转运体（transporter）是跨膜转运蛋白，是药物载体的一种。转运体可分为：摄取性转运体（uptake transporter）：是促进药物向细胞内转运，促进吸收的，如小肠的寡肽转运体1，促进寡肽的吸收。外排性转运体（efflux transportor）：是将药物从细胞内排出，限制药物的吸收，其功能类似排出泵，如P-糖蛋白。,二、药物的吸收及给药途径,一、吸收 (Absorption) 从给药部位进入血液循环的过程。,1. 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,H58，对药物解离影响小,主要在小肠,影响口服吸收的因素 药物理化性质（分子量、脂溶性等）、剂型（液体剂型、颗粒剂、胶囊剂、片剂等） 胃肠蠕动度、胃肠道pH值 是否空腹（饭前、饭后） 与胃肠道内容物的相互作用（如四环素与金属离子） 首过消除,首过消除（ First pass eliminaiton ），又称首关消除或首关代谢，它是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。（舌下给药、直肠给药可避免）,2. 注射给药 特点是吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于首过消除明显的药物。 静脉注射给药：直接将药物注入血管 肌内注射：简单扩散滤过，吸收快而全 皮下注射：吸收较慢，刺激性药物可引起剧痛,不存在吸收！,肌内注射,3. 舌下给药,由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。特点：吸收快；避开首过消除。如：硝酸甘油,呼吸道吸入给药 (inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速（乙醚）。肺泡表面积100200m2血流量大（肺毛细血管面积80m2 ）抗哮喘药，做成气雾剂，可直接作用到靶器官,5. 局部给药 皮肤、黏膜（眼、鼻、阴道）吸收。 脂溶性药物可通过皮肤/黏膜进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏,给药途径与药物吸收速度的关系,静脉注射吸入给药舌下、直肠给药肌内注射皮下注射口服给药皮肤给药,二、分布 (distribution),药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。主要影响因素如下：,药物理化性质（脂溶性、分子大小）体内屏障血浆蛋白结合率局部器官血流量与组织亲和力体液pH值和药物解离度等,1. 血浆蛋白结合(Plasma protein binding),无活性、贮存型、难进入组织,药物 + 蛋白质,复合物,特点： 可逆性，结合量与D、PT和解离常数KD有关 可饱和性 DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性,若两药血浆蛋白结合率均高，可发生竞争性置换作用，使游离血药浓度成倍增加，如保泰松与华法林合用：,结合 游离华法林单用 99% 1%,98% 2% 保泰松96% 4% 华法林,与保泰松合用,2. 体内屏障 血脑屏障（blood brain barrier)： 由毛细血管壁（被神经胶质细胞包围）和神经胶质细胞构成大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性，如青霉素难以进入健康人的脑脊液，脑膜炎时易进入。,胎盘屏障 （placenta barrier）：大多数药物均易通过胎盘进入胎儿脂溶性、分子大小是主要影响因素 ( 600易通过；1000 不能)全麻药、催眠药、吗啡脂溶度高，易抑制胎儿有致畸作用的药物，孕妇应注意血眼屏障（blood eye barrier）： 眼内药浓低于血液，多以局部用药。,3. 器官血流量 肝、肾、脑、肺分布多 4. 组织细胞结合 碘甲状腺 氯喹肝、RBC 5. 体液pH和药物解离度 体液的pH和药物pKa决定药物分布重要因素，一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。,三、代谢（生物转化, metabolism, biotransformation）,部位：主要在肝脏， 其它如胃肠、肺、皮肤、肾。代谢主要由细胞色素P450单氧化酶系（简称“肝药酶”）催化。,指药物在体内发生的化学结构改变。转化后的大多数药物药物活性降低或失去药理活性，极性增加，易于排泄。,药物氧化代谢 (Oxidation)细胞色素P450单氧化酶系（CYP）,药酶诱导 (induction)：使酶的活性增强、数量增加。 （巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。合用时，使其他药效力下降，应增加其他药的剂量。,药酶抑制 (inhibition)：使酶的活性降低、数量减少。 （异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。,药物代谢酶的活性可被诱导或抑制,四、排泄 (Excretion),肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等,途径,指体内药物或其代谢物排出体外的过程,肾脏排泄,Liver,Gut,Feces excretion,胆汁排泄(biliary excretion)&肝肠循环,(enterohepatic recycling),Bile duct,肝肠循环：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，部分药物可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肠肝循环 洋地黄毒苷、地高辛等有明显肝肠循环，使t1/2延长。,第 三 节房室模型,一室模型（one compartment open model）二室模型（two compartment open model）,定义：以简化的数学模式图（房室空间） 来分析药物在体内的动态变化（分 布与消除）。,一室模型：假设条件 将机体视“匀一单元” 均匀分布于血液及组织,体内药物总量,血浆药浓,分布容积（d）,假设条件中央室（血液、血流丰富组织)周边室（血流少、缓慢的组织)药物先分布于中央室，后分布于周边室药物从中央室消除,二室模型：,动态特点 中央周边室转运可逆,分布相(相),消除相( 相 ), 分布相和消除相的交点处达平衡， 此后视为一室。, 双相,一室模型,二室模型,第 四 节药物消除动力学Elimination Kinetics,体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化,一级消除动力学：定比消除 (First order elimination kinetics )： dC/dt = - keC,零级消除动力学 ：定量消除(Zero order elimination kinetics) dC/dt = -k0,dC/dt = - keCn,Ct=C0e-ket,Ct=-k0t+C0,混合消除动力学,某些药物在低浓度(低剂量)时按一级动力学消除,当达到一定高浓度(高剂量)时,消除能力饱和,单位时间内消除药量不变。 如苯妥英钠、乙醇、水杨酸等。,混合速率（动力学）低浓度 (10mg/L): 零级,dC/dt=VmaxC/(km+C),Vmax：最大消除速率,Km：米曼常数，是在最大消除速率时的药物浓度,第 五 节体内药物的时量关系Time course of drug concentration,一、一次给药,时 间,血浆药物浓度 (mg/L),口 服,静脉注射,分布,消除,吸收,hrs,Plasma concentration,AUC,Area under curve,二、多次给药 (Constant repeated administration of drugs)（1）稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围。,稳态：约经45个半衰期提高给药频率或增加给药剂量均不能使稳态浓度提前到达,时间（半衰期）,血药浓度,稳态浓度,与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关,第 六 节药物代谢动力学重要参数Important Parameters in Pharmacokinetics,一、消除半衰期（Half-life, t1/2） 定义：指血浆中药物浓度下降一半所需的时间,用t1/2表示。一般简称半衰期。t1/2是反映药物在体内消除的一个重要的药动学参数。,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T1/2,T1/2,T1/2,Slope(斜率) =,-Ke2.303,T1/2 =,0.693Ke,Hours,Plasma concentration,一级消除动力学,零级消除动力学单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关。 T1/2 = 0.5 C0/k0 上式表明：零级消除动力学的血浆消除半衰期和血浆药物初始浓度成正比，即给药剂量越大，半衰期越长。,确定给药的间隔时间预测按t1/2的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为5个t1/2 预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为5个t1/2,半衰期的临床指导意义,二、表观分布容积 (volume of distribution),体内药物总量和血浆药物浓度之比。 VdAC0 Vd非体内生理空间,临床意义： 推测药物在体内的分布范围。 Vd大，分布广，血药浓度低；反之，血药浓度高。地高辛：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 641 L70kg的男子，总体液约为42L。主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织。 估算用药剂量：Vd=D/C。,三、生物利用度(bioavailability) 药物吸收进入血液循环的相对数量。 通常用吸收百分率表示，即给药量与吸收进入体循环的药量的比值。 F=A/D100% A为吸收进入体循环的药量，D为给药剂量。,三、生物利用度(bioavailability), 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%,三个药厂生产的地高辛,生物等效性(Bioequivalence),第 七 节药物剂量的设计和优化Dosage design and Optimization,一、靶浓度（target concentration）,有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）。根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。,二、维持量（maintenance dose）,临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为：,给药速度：单位间隔时间的给药量。,间歇给药时间：一般按t1/2给药;毒性很低的药物 t1/2。 如青霉素G t1/2 =1 h，通常每612 h给予很 大剂量。,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药,?,问 题,其它方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,Time,Plasma Drug Concentration,加大剂量,Time,Plasma Drug Concentration,缩短给药间隔时间,Time,Time,Log Concentration,三、负荷量 （loading dose）,首次剂量加大到迅速达到稳态浓度的剂量。 1. 间歇给药采用每隔1个t1/2给药一次，首剂加倍。 2. 静滴时，1.44 第1个t1/2的静滴量静推。,负荷量 （loading dose）,四、个体化治疗（individualized treatment) 根据：正常人群中许多药物的F、CL、Vss存在很大差异，给予同一剂量不能获得同一或相近的靶浓度。 药物：强心苷、抗心律失常药、抗惊厥药、茶碱等。 步骤：选择一个靶浓度（剂量）给药，获取相应的药动学参数（F、CL、Vss）后计算、修正靶浓度个体化治疗（临床药理）。,内容：本章主要学习了药物分子的跨膜转运、药物的体内过程以及药动学的主要参数及基本概念。重点： 1药物的跨膜转运：被动转运和主动转运 。2吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。3主要参数及概念：生物利用度、半衰期、表观分布容积和房室概念。肝药酶诱导剂及抑制剂,首过消除等基本概念。4药物消除动力学：零级动力学、一级动力学与药物半衰期(t1/2) 的理论与实际意义。连续多次给药的血药浓度变化：经4-5个t1/2血药浓度达稳态浓度；首次负荷剂量,小 结,