第五章药物相互作用与配伍禁忌ppt课件.ppt

第五章 药物相互k作用及配伍禁忌,苏州卫生职业技术学院 向敏2010-10-21,问题的提出,临床联合使用药物激增伴随而来的是ADR激增如何合理联合用药？必须关注药物之间的相互作用。,1 药物相互作用的定义,DRUG- DRUG INTERACTION 同时或间隔一定时间先后使用两种或两种以上的药物时，由于药物之间或药物-机体-药物之间的反应，改变了药物原来的体内过程、组织对药物的感受性或药物的理化性质，而产生单种药物所没有的药理作用或不良反应，称为药物相互作用，或药物交互作用,相互作用对(interaction pair) 能够引起药物效应变化的两个药物目标药物(object drug, or index drug) 在联合用药中，药效发生变化的药物相互作用药物，促发药物(interaction drug, or precipitating drug) 在联合用药中，引起其他药物发生变化的药物,相关概念,2 药物相互作用的研究对象,药物在体外和药物在体内的相互作用药物在体外的相互作用属药剂学(Pharmaceutics)或药物化学(Medicinal chemistry)的研究范畴药物在体内的相互作用属临床药理学(Clinical pharmacology)和临床药学(Clinical pharmacy)的研究范畴,3 药物相互作用的结果,药效增强或减弱毒副作用增加或减轻药物理化性质变化出现始料不及的不良反应有利于临床治疗的相互作用(有益）不利于临床治疗的相互作用（不良）两者兼有的相互作用（有争议）,体内的药物相互作用远比体外隐蔽；间隔较长时间用药引起的相互作用，更易被人忽略；盲目杂乱地并用药物越多，不良反应的几率越高；病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗，不良反应发生的机会增加,4 体内药物相互作用的特点,抗高血压药强心苷类抗心律失常药抗精神失常药抗凝血药,即使合并应用的各药的剂量均为治疗量，由于单种药物固有不良反应的累加或由于药物相互作用的可能性相应增加，必然会增加药物的不良反应,合用药物的数量与药物不良反应的发生率呈正相关1 合用15种药物时，不良反应发生率为 3.3 18.6；2 合用6种以上药物时，不良反应增至 19.881.4。,协同青霉素+丙磺舒；TMP+SMZ；吗啡+阿托品；双氢氯噻嗪+各类降压药拮抗生理性：作用相反：吗啡-尼可刹米(呼吸中枢)药理性：受体阻滞：乙酰胆碱-阿托品生化性：药代动力学影响：肝药酶诱导与抑制； 血浆蛋白高结合率化学性：鱼精蛋白(阳电荷)-肝素(阴电荷),普洛萘尔(受体阻断剂)+地高辛 (强心苷类),普洛萘尔降低心肌收缩力降低心输出量降低心肌耗氧量减慢窦房结自律性减慢房室传导,强心苷加强心肌收缩力增加心输出量降低心肌耗氧量减慢窦房结自律性减慢房室传导,有潜在洋地黄中毒的病人，对普萘洛尔更敏感，合用易导致严重心动过缓和房室阻滞,合用对心衰具有良好的治疗作用,正确对待药物相互作用有益作用与不良反应的矛盾统一根据将有益作用与不良反应的矛盾转化,病情变化治疗需要药物剂量用药方法个体差异等因素,二 药物相互作用的分类,体外药物相互作用体内药物相互作用,物理性配伍变化化学性配伍变化,药动学药效学,第二节 体外药物相互作用,一、体外药物相互作用是指在患者用药之前（即药物尚未进入到机体之前），两种或多种药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化。 有时沉淀不易察觉,案例：20%磺胺嘧啶钠注射液(pH9.511.0)与10%葡萄糖注射液(pH3.25.5)混合后，pH值改变，磺胺嘧啶结晶析出，进入微血管后引起栓塞，导致周围循环衰竭。,药物配伍禁忌,是指两种以上药物混合使用或药物制成制剂时,发生体外的相互作用,出现使药物中和、水解、破坏失效等理化反应,这时可能发生浑浊、沉淀、产生气体及变色等外观异常的现象。 后果：增强或减弱,物理配伍变化 药物配伍时发生了物理性质的改变 分离沉淀潮解液化,案例：氢化可的松注射剂可作成50%乙醇的溶液，如与其它水溶性注射剂混合，乙醇被稀释，氢化可的松的溶解度降低，发生不易觉察的沉淀，引起不良反应,案例：维生素E注射剂、黄体酮注射剂（油溶性）维生素C注射剂（水溶性）的合用，易出现分层现象。,案例：水合氯醛与樟脑共研时，产生液化现象,葡萄糖酸钙、VB1、酵母片等容易发生潮解而失效。,化学配伍变化 药物之间发生了化学反应，使药物产生了不同程度的质变化而失效。1.变色2.产气3.沉淀4.水解5.燃烧或爆炸,三、注射剂的配伍变化,溶媒变化PH的改变直接反应电解作用离子作用温度光敏性其他,1.溶 媒 的 选 择,常用溶媒的PH值常用抗菌药物溶媒的选择和稳定性,常用溶媒的PH值,中国药典.二部S.2005,1.溶 媒 的 选 择,常用溶媒的PH值常用抗菌药物溶媒的选择和稳定性,常用抗菌药物溶媒的选择和稳定性,常用抗菌药物溶媒的选择和稳定性,2.PH的改变,如青霉素G钠在PH6.57.0之间较为稳定，在低或高PH下分解迅速，尤其在碱性条件下破坏更快，因此青霉素G钠常用0.9%氯化钠注射液（pH约6.45）作为溶媒，而不用葡萄糖注射液（弱酸性）。,3.直接反应,氨茶碱与维生素K3：氨茶碱含碱性附加剂乙二胺，可使维生素K3 分解析出黄色洁晶沉淀；氨茶碱与维生素C：二者配伍易析出茶碱使溶液浑浊，又促进维生素C氧化分解，内酯环水解后，聚合呈色，混合液颜色加深；氨茶碱与多巴胺：前者的二乙胺使后者氧化变色；氨茶碱与尼可刹米：前者的二乙胺使后者水解为烟酸和二乙胺，而浑浊。,含酸/碱性附加剂的注射液,4.电解质作用,例如两性霉素B应用5葡萄糖注射液溶解（浓度1mg/ml），不可用含有电解质的输液（如氯化钠注射液）溶解，因本品在溶液中呈胶态，遇电解质可凝固导致不溶。,5.离子作用,乳酸根离子能加速青霉素G的分解，pH为6.4时青霉素G的分解速度与乳酸根离子浓度（在0.1M-0.5M之间）成正比。,6 温度,注意注射液混合后注射（输入）前这段时间要短，以防止因温度过高或时间过长而变质。,7.光敏感性,两性霉素B、硝普钠、阿霉素、氟罗沙星等与溶媒配伍后遇光不稳定，在强光下极不稳定，易分解而疗效降低。如两性霉素B的输液应避光输注（以黑纸遮好后进行输注），避免强光照射。,四、注射剂配伍变化预防措施,配伍前查询说明书熟悉各类药物之间的配伍禁忌合理安排药物的输入顺序 注射剂尽可能现配现用 遇光易分解的药物配伍后要避光保存，给药时也需避光输注 严格执行注射器单用制度,(一) 药动学的相互作用,吸收,转化,分布,排泄,第三节 药物体内相互作用,一、 吸收过程的药物相互作用,2）消化道的pH值,酸性药物在碱性环境中解离度高,水杨酸+碳酸氢钠,水杨酸吸收,1）食物的影响,螺内酯食物 吸收量高于空腹给药一般来说，食物减少药物的吸收,H升高,四环素溶解度下降,pH2-3,pH5-6,四环素溶解度下降到1/100,四环素,四环素碳酸氢钠,碳酸氢钠对四环素吸收的影响,四环素,3）离子的作用,四环素类+二，三价金属离子,难溶解络合物,4）吸附作用,活性炭减少乙酰氨基酚的吸收,四环素,四环素,铁剂对四环素胃肠道吸收的影响,5,小肠转运蛋白的影响,小肠粘膜存在MDR1(p-gp),使被吸收药物向肠管分泌功能,血中依托泊苷浓度,奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响,奎尼丁1mg,奎尼丁2mg,奎尼丁0mg,依托泊苷吸收后经MDR1向肠管分泌奎尼丁抑制MDR1,5，胃肠道运动的影响,抗胆碱药丙胺太林（普鲁本辛）延缓胃排空，使对乙酰氨基酚的吸收减慢,6，肠吸收功能下降,机制：损害肠粘膜的吸收功能,新霉素+地高辛,地高辛吸收,7，其他,抗胆碱药+硝酸甘油,口干,硝酸甘油溶解,局麻药+缩血管药,局麻药吸收延缓，疗效延长,二、 分布过程的药物相互作用,（一）影响药物与血浆蛋白结合,1，竞争血浆蛋白结合位点,置换作用,置换作用仅对蛋白结合率高的药物有临床意义,华法令蛋白结合率97，游离型3%,用蛋白结合率99.8%的药物置换华法令，若置换出3,华法令的抗凝作用则加倍,置换作用对蛋白结合率低的药物临床意义不大,靶位,血浆,受体,游离药物,A B,白蛋白,药物竞争蛋白结合部位A 单独给甲药 B 甲药+乙药,游离药物,2，竞争组织蛋白结合位点,仅有少数药物竞争组织蛋白结合位点,奎尼丁地高辛,奎尼丁置换与心肌组织蛋白结合的地高辛,地高辛血中浓度增加,奎尼丁合用后,奎尼丁合用前,血中地高辛浓度（ng/ml),（二）改变药物的组织分布量,异丙肾上腺素与NA相反,NA+利多卡因,NA减少肝血流量,利多卡因肝分布减少,肝代谢利多卡因减少,利多卡因血浓度升高,三、 代谢过程的药物相互作用,药物,诱导,原形药,代谢物,药物,抑制,原形药,代谢物,药效增强,药效减弱,他克莫司,酮康唑连给药7日,酮康唑连给药3日,血中他克莫司浓度(ng/ml）,酮康唑抑制CYP,4、影响药物排泄的相互作用,排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程 药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，包括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌等过程,药物在肾脏的转运 肾小球滤过 肾小管分泌肾小管主动再吸收 肾小管被动再吸收 尿中排泻,肾小管 上皮细胞,肾小管上皮细胞,肾小管管腔,血 液,血 液,肾小管分泌为主动转运过程，需要特殊的转运载体，即酸性药物载体和碱性药物载体 当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，可相互竞争载体,基本规律,药代动力学,相互作用对药物排泄的影响,对肾小管分泌有相互作用的药物 抑制肾小管分泌药 使分泌减少的药物丙磺舒 水杨酸类 双香豆素类 保泰松 羟基保泰松,基本规律,青霉素类、吲哚美辛,丙磺舒、保泰松、吲哚美辛碟胺苯吡唑,氯磺丙脲,乙酰苯磺酰环乙脲,青霉素,药代动力学,肾小管的重吸收作用 为被动吸收过程，受药物解离度的影响 弱酸性药物在酸性尿液中，非离子型，易被肾小管现吸收，排出较少 碱性尿液时，解离度增大，再吸收减少，排出增多,基本规律,药代动力学,尿液pH值对药物排泄的影响尿液性质 使排泄增多的药物碱性 酸性,基本规律,巴比妥类、呋喃妥因、保泰松 磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸水杨酸类、萘啶酸、链霉素,吗啡、哌替啶、抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹、奎尼丁、阿米替林,药代动力学,丙磺舒对青霉素排泄的影响 ATS酸性药物转运系统,青霉素,丙磺舒,青霉素-ATS,ATS,青霉素,丙磺舒,丙磺舒-ATS,ATS,青霉素,血液侧 肾小管细胞 管腔侧,通过影响药物与受体的作用，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对药物的药动学指标无明显影响,药效学的相互作用,基本形式,竞争受体敏感化现象神经递质的影响药理效应的协同、拮抗,与受体结合的竞争,阿托品拮抗M胆碱受体激动剂普萘洛尔拮抗-肾上腺素受体激动剂酚妥拉明拮抗-肾上腺素受体激动剂纳络酮拮抗吗啡,敏感化现象,一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即敏感化现象 排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心苷敏感性增强，发生心律失常 利血平(NA耗竭)、胍乙啶(阻滞交感神经末稍释放NA)导致肾上腺素受体超敏，从而使具有直接作用的拟肾上腺素药(NA、AD)的升压作用增强,对受体以外部位的影响 麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺药、抗忧郁药、抗惊厥药可加强催眠药的作用 利尿药、麻醉药、中枢神经系统抑制剂和普萘洛尔能加强抗高血压药物的降血压作用,对神经递质的影响,MAOI(优降宁)与麻黄素、间羟胺等药物合用，使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高，甚至高血压危象,MAOI可引起NA在肾上腺素能神经元内积聚，使促NA释放的药物作用增强，发生高血压危象和心律失常,应用MAOI的病人，摄入含高酪胺的食物和饮料(奶酪等)，可发生高血压危象，称“奶酪反应” 酪胺由肠壁及肝中MAO代谢，当MAO被抑制后，酪胺累积，使NA从能神经元中释放增多,药理效应的协同,药理效应相同的两药合用时，它们的效应可以协同，有可能中毒阿托品与氯丙嗪合用，引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状氨基糖苷类与硫酸镁合用，可加强硫酸镁引起的呼吸麻痹氨基糖苷类互相配伍，耳、肾霉性亦增加,两种药物的拮抗效应可能不易检测噻嗪类利尿药的高血糖作用可能对抗胰岛素或口服降血糖药的降糖作用,药理效应的拮抗,第四节、药物相互作用引起的常见不良反应,高血压危象严重低血压心律失常出血呼吸麻痹低血糖反应严重骨髓抑制听力下降,几种严重的不良相互作用,心律失常排钾利尿药与强心苷合用利血平、维拉帕米与普萘洛尔合用奎尼丁与氯丙嗪、氢氯噻嗪等碱化尿液的利尿药合用奎尼丁与胺碘酮合用,高血压危象MAOI与三环类抗忧郁药、左旋多巴、麻黄碱、间羟胺、乙醇等合用三环类抗忧郁药与胍乙啶、异喹胍等合用,严重低血压反应氢氯噻嗪、呋塞米、肾上腺素与氯丙嗪合用普萘洛尔与硝苯吡啶、氯丙嗪、哌唑嗪合用,低血糖反应口服降血糖药甲磺丁脲与水杨酸类、长效磺胺、氯霉素、呋塞米、保泰松等合用普萘洛尔与抗糖尿病药物合用 氢氯噻嗪、呋塞米、肾上腺素与氯丙嗪合用,出血性反应红霉素、磺胺类、阿司匹林、消炎痛、布洛芬、萘普生、甲磺丁脲、氯磺丙脲、苯妥英钠、西咪替丁等均可引起香豆素类药物的抗凝作用加强而引起出血性反应,呼吸麻痹全身麻醉药乙醚、硫贲妥钠等，琥珀胆碱、多粘菌素、硫酸镁等与氨基糖苷类抗生素合用利多卡因与琥珀胆碱合用,骨髓抑制甲氨蝶呤与磺胺类药物、磺酰脲类合用别嘌醇与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用耳聋呋塞米与氨基糖苷类抗生素合用，可加重后者对听神经的损害，引起耳聋,