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第二章单基因疾病的遗传 Monogenic Inheritance,1掌握单基因疾病的遗传方式。2掌握各种单基因疾病遗传方式的特征。3掌握影响单基因遗传的因素。4熟悉系谱与系谱分析法。5了解常见的几种单基因遗传疾病。,单基因遗传病 人类基因病分类 多基因遗传病,单基因遗传病（single-gene disorder，monogenic disorder） 疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。,单基因遗传病分类： 常染色体遗传 常染色体显性遗 常染色体隐性遗传 X伴性遗传 X伴性显性遗传 X连锁隐性遗传 Y连锁遗传,第一节 系谱与系谱分析法,系谱 从先证者（proband）入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。,先证者（proband） 是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。,第二节 常染色体显性遗传病的遗传,一、常染色体显性遗传典型系谱,二、婚配婚配类型与子代发病风险,三、常染色体完全显性遗传的特征 由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者；系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者；双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。,四、常染色体显性遗传病举例家族性高胆固醇血症急性间歇性卟啉症成骨不全神经纤维瘤多发性家族性结肠息肉珠蛋白生成障碍性贫血肌强直性营养不良Marfan综合征,成骨不全症,主要是由肢体的骨折发生畸形愈合,骨折处发生成角和重叠.,蓝巩膜,军盔头,Marfan综合征 Marfan综合征又称蜘蛛脚样指（趾）综合征，临床特征：患者身体瘦高、肢长。躯体上半与下半的比例降低；两臂伸长的长度大于身高，四肢细长，手指如蜘蛛样指；颅骨长而细，常见鸡胸或漏斗胸；眼部典型损害为晶状体脱位。也可出现高度近视眼、视网膜剥离等。该病患者6080有心血管疾病，最常见是二尖瓣的功能障碍。心血管畸形常引起病人过早死亡。该病基因定位于15q21.l.,蜘蛛样指趾综合征,主动脉畸形,例如：蜘蛛样指趾综合征,例如：短指症,软骨发育不全,36图,软骨发育不全症,慢性进行性舞蹈病（Huntingtons chorea）,此病为染色体显性遗传病，致病基因位于4p16。杂合子（Aa）在20岁时只有1发病，40岁有38发病，60岁有94发病。,共济失调,强直性肌营养不良,视网膜母细胞瘤,先天性无虹膜,遗传性震颤,银屑病,结节性硬化病,例如：神经纤维瘤,第三节 常染色体隐性遗传病的遗传,一、常染色体隐性遗传典型系谱,二、婚配类型与子代发病风险,三、常染色体完全隐性遗传的特征由于基因位于常染色体上，所以发生与性别无关，男女发病机会相等；系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者；近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。,四、常染色体隐性遗传病举例镰状细胞贫血婴儿黑朦性白痴-地中海贫血同型胱氨酸尿症苯丙酮尿症尿黑酸尿症Friedreich家族性共济失调半乳糖血症肝豆状核变性(Wilson病) 粘多糖贮积症I型白化病、 垂体性侏儒 、着色性干皮病、先天性聋哑、先天性肌弛缓、严重幼年近视等都属于此种遗传方式。,例如：婴儿黑朦性痴呆,患者眼底病变,例如：肝豆状核变性,苯丙酮尿症 临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。,着色性干皮病临床表现：患者皮肤对阳光过敏，日照后可出现红斑、水肿、色素沉着、干燥、角化过度及萎缩等皮损。有些病人智能落后，感音神经性聋及共济失调。易患基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等，均伴有免疫系统的异常。,粘多糖贮积症I型发病机制：粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。,粘多糖贮积症的几种类型,遗传学,垂体性侏儒,进行性肌营养不良（肩带型）,糖原贮积症I型发病机制 葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、肾、及肠粘膜等组织中糖原蓄积。临床表现患者易出现低血糖，并有肝、肾肿大等症状，严重时会发生酸中毒。,糖原贮积症的几种类型,第四节 X连锁显性遗传病的遗传,一、X连锁显性遗传病典型系谱,典型例证-抗VD佝偻病,抗维生素D性佝偻病（VDRR）又称低磷酸血症性佝偻病。病因：肾小管对磷酸盐再吸收障碍。主要临床特征：2岁前开始发病，体矮，下肢进行性弯曲（O形腿）。颅骨变形，出牙晚。血磷低，血清磷下降50，血钙正常，尿钙低，尿磷增高。单用维生素D制剂不能提高血磷。,抗维生素D佝偻病,二、X连锁显性遗传病婚配图解,三、X连锁显性遗传特点：人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；患者的双亲中必有一名是该病患者；男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常女性患者（杂合子）的子女中各有50的可能性是该病的患者；系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。,四、X连锁显性遗传病举例口面指综合征型高氨血症型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏)Alport综合征色素失调症,例如：色素失调,例如：口面指综合征,第五节 X连锁隐性遗传病的遗传,一、X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱（血友病A）,二、婚配类型与子代发病风险,三、X连锁隐性遗传病的遗传特点：人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。,四、X连锁隐性遗传病举例色盲鱼鳞癣Lesch-Nyhan综合征眼白化病Hunter综合征无丙种球蛋白血症Fabry病(糖鞘脂贮积症)Wiskott-Aldrich综合征G-6-PD缺乏症肾性尿崩症慢性肉芽肿病血友病B,假肥大型肌营养不良,假肥大型肌营养不良又称Duchenne型肌营养不良（DMD）。为进行性肌营养不良症中最常见类型。临床症状：多在一岁后起病，进行性加重，表现为双侧下肢无力，多数患儿有腓肠肌假性肥大，即并非肌肉发达而是有脂肪组织浸润。上楼梯和起立困难，走路摇幌，呈鸭行步状态，易摔跤。仰卧位起立出现Gower征，即患儿从仰卧位站起时需先转身俯卧，然后双手必须支撑腿、膝等部位才能站起。患儿到12岁前即下肢瘫痪，有心肌受损，20岁前死于呼吸及心脏衰竭。约30患儿有不同程度的智力低下。,鱼鳞病,先天性外胚层发育不良,自毁容貌综合征,第六节 Y连锁遗传病的遗传,一、Y连锁遗传病的遗传典型系谱（外耳道多毛症）,二、Y连锁遗传病的遗传特点：具有Y连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体进行传递，父转子、子传孙，因此称为全男性遗传。,三、Y连锁遗传病的遗传举例例如：外耳道多毛,第七节 影响单基因遗传病分析的因素,一、表现度 (expressivity) 表现度是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的差异。,例如：多指症致病基因可以表现左右手指数多少的不一。,二、外显率 ( penetrance) 是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。 外显率等于100时为完全外显（complete penetrance）；低于100时则为外显不全或不完全外显（incomplete penetrance）。,以多指（趾）症为例： 在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人类为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25100=80。,三、拟表型 (phenocopy) 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。 例如：先天性聋哑/药物致聋哑,四、基因多效性 ( genetic pleiotropy) 一个基因可以决定或影响多个性状。,例如：半乳糖血症：智能低下/黄疸、腹水、肝硬化/白内障肝豆状核变性：肝损伤/神经异常,肝豆状核变性患者神经组织病变,肝豆状核变性患者肝脏病变,五、遗传异质性 ( genetic heterogeneity) 一种性状可以由多个不同的基因控制。 例如： 智能低下： Tay-Sachs/PKU/半乳糖血症,六、遗传早显 ( anticipation) 遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。,例如：,七、延迟显性 ( delayed dominance ) 杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。例如：Huntington舞蹈病常于3040岁间发病。,八、从性遗传 (sex-conditioned inheritance) 位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。 例如：秃发,九、限性遗传 (sex-limited inheritance) 常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。例如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。,十、不完全显性遗传 (incomplete dominace) 也称为半显性（semi-dominance）遗传。它是杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现。,例如：PTC尝味能力 TT Tt tt PTC尝味者 杂合尝味者 味盲1/7500001/3000000 1/50000 1/24000,十一、不规则显性遗传 (irregular dominance) 遗传是杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。,十二、共显性（codominance） 是一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。,例如：ABO血型(IA与 IB共显性）血型 基因型 AB型 IA IB A型 IA i /IA IA B型 IB i/ IB IB O型 ii,十三、遗传印迹 (genetic imprinting) 越来越多的研究显示一个个体的同源染色体（或相应的一对等位基因）因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此当当它们其一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记或基因组印记（genomic imprinting）、亲代印记（parental imprinting）。,例如： Huntington舞蹈病 母亲传递 不呈早发现象 父亲传递 呈早发现象,十四、X染色体失活 (X inactivation) 即Lyon假说，女性两条X染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，因此女性的两条X染色体存在嵌合现象。,十五、生殖腺嵌合（gonadal/germline mosaicism） 是一个个体的生殖腺细胞不是纯合的而是嵌合体。产生的原因是异源嵌合体，即两个精子分别与两个卵细胞受精后发生了融合，结果导致该个体的生殖腺成为由两种不同基因型的细胞群组成的嵌合体；生殖腺细胞突变也可导致生殖腺嵌合的产生，即在胚胎发育过程中，某个未来的生殖腺细胞发生突变，导致该个体的生殖腺细胞成为嵌合体。,十六、同一基因可产生不同突变 同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。,例如：珠蛋白基因突变导致地中海贫血127谷氨酰胺脯氨酸，+-Houston-地中海贫血AD26谷氨酸赖氨酸，+-E-地中海贫血, AR,同一基因可产生显性或隐性突变的例子,遗传病名称 基因名称 常染色体显性病例 常染色体隐性病例全身性甲状腺 甲状腺素受体-1（THR1；3p24.3）全身性甲状腺素抗性 全身性甲状腺素抗性素抗性 （ THRB，甘340精） （THRB，外显子4-10缺失）营养不良型大 胶原蛋VII型（COL7A1；3p21.3）显性营养不良型大疱性 隐性营养不良型大疱性疱性表皮松懈 表皮松懈 表皮松懈 （COL7A1，甘2040丝） （COL7A1，甲硫-赖）联合垂体激素 垂体特异性转录因子（PIT1；3p11） 垂体激素缺乏症 联合垂体激素缺乏症缺乏症联合 （PIT1，精271色） （PIT1，精172终止）视网膜色素 视紫质（RHO；3q21-q24） 变性视网膜色素变性-4 视网膜色素变性 （视紫质相关视网膜 （RHO，内含子4给 色素变性，RHO，脯23组）（RHO，内含子4给 位，+1，G-T）先天性肌强直 氯离子通道-1(CLCN1；7q35) 先天性肌强直Thomsen型 先天性肌强直Becker型 (CLCN1，甘230谷) （CLCN1，苯丙413半胱)-地中海贫血 珠蛋白(HBB；11p15.5) -Houston-地中海贫血 -E-地中海贫血 （HBB，谷氨酰胺127脯） （HBB，谷26赖）Von Willebrand病 VWF（12p13.3） Von Willebrand病I型 Von Willebrand病Normardy-1 （VWF，精854谷氨酰胺） （ VWF,苏28甲硫）Bernard-Soulier 血小板糖蛋白Ib(GP1BA,17p) 综合征常染色体显性 Bernard-Soulier综合征 Bernard-Soulier病 (GP1BA，亮57苯丙) （GP1BA，色343终止）孤立型生长激素 生长激素-1(GH-1；17q22-q24) 生长激素缺乏症 生长激素缺乏症 (IGHDII；GH1， (GH1，2bp的缺失) 内含子4给位+6，T-C) 先天性慢通道 尼古丁乙酰胆碱受体多肽 肌无力综合征先天性慢通 先天性慢通道肌无力综合征 （ CHRNE；17号染色体） 道肌无力综合征 SCCMS（CHRNE，苏245脯） SCCMS（CHRNE,精64终止）胰岛素抗性糖尿 胰岛素受体（INSR；19p13.2）胰岛素抗性糖尿病伴黑棘皮病 胰岛素抗性黑棘皮病病伴黑棘皮病 （INSR，甘996缬） （INSR，精735丝）,1在世代间连续传代并无性别分布差异的遗传病为 AAR BAD CXR DXD EY连锁遗传2在世代间不连续传代并无性别分布差异的遗传病为 AAR BAD CXR DXD EY连锁遗传3在世代间间断传代并且男性发病率高于女性的遗传病为 AAR BAD CXR DXD EY连锁遗传4在世代间连续传代并且女性发病率高于男性的遗传病为 AAR BAD CXR DXD EY连锁遗传5家族中所有有血缘关系的男性都发病的遗传病为 AAR BAD CXR DXD EY连锁遗传6男性患者所有女儿都患病的遗传病为 AAR BAD CXR DXD EY连锁遗传7属于从性显性的遗传病为 A软骨发育不全 B多指症 CHuntington舞蹈病 D短指症 E早秃,8子女发病率为1/4的遗传病为 AAD遗传 BAR遗传 CXD遗传 DXR遗传 EY连锁遗传9患者正常同胞有2/3为携带者的遗传病为 AAD遗传 BAR遗传 CXD遗传 DXR遗传 EY连锁遗传10在患者的同胞中有1/2的可能性为患者的遗传病 AAD遗传 BAR遗传 CXD遗传 DXR遗传 EY连锁遗传11存在交叉遗传和隔代遗传的遗传病为AAD遗传 BAR遗传 CXD遗传 DXR遗传 EY连锁遗传12一对夫妇表型正常，妻子的弟弟为白化病（AR）患者。假设白化病基因在人群中为携带者的频率为1/60，这对夫妇生育白化病患儿的概率为 A1/4 B1/360 C1/240 D1/120 E1/48013母亲为红绿色盲，父亲正常，其四个儿子有 可能是色盲 A1个 B2个 C3个 D4个 E0个,14父亲为AB血型，母亲为B血型，女儿为A血型，如果再生育，孩子的血型仅可能有 AA和B BB和AB CA、B和AB DA和AB EA、B、AB和O15父母为A血型，生育了一个O血型的孩子，如再生育，孩子的可能的血型为 A仅为A型 B仅为O型 C3/4为O型，1/4为B型 D1/4为O型，3/4为A型 E1/2为O型，1/2为B型16丈夫为红绿色盲，妻子正常且其家族中无患者，如再生育，子女患色盲的概率为 A1/2 B1/4 C2/3 D0 E3/4 17丈夫为红绿色盲，妻子正常，但其父亲为红绿色盲，他们生育色盲患儿的概率A1/2 B1/4 C2/3 D0 E3/4,18短指和白化病分别为AD和AR，并且基因不在同一条染色体上。现有一个家庭，父亲为短指，母亲正常，而儿子为白化病。该家庭在生育，其子女为短指白化病的概率为( )其子女为短指且肤色正常的概率为( ) A1/2 B1/4 C2/3 D1/8 E3/8 19血友病A（用Hh表示）和红绿色盲（用Bb表示）都是XR。现有一个家庭，父亲为红绿色盲，母亲正常，一个儿子为血友病A，另一男一女为红绿色盲。母亲的基因型是 AXHbXhB BXHBXhb CXHBXHb DXHBXhB EXHBXHB20常因形成半合子而引起疾病的遗传病有 AAR BAD CXR DXD EY连锁遗传病,