新型抗血小板药物临床运用ppt课件.pptx
新型抗血小板药物的临床运用,血栓形成过程：血小板粘附血小板激活血小板聚集,Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.,新型抗血小板药物的治疗靶点,Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.,常见抗血小板药物的分类,不同P2Y12受体拮抗剂的药理特性,6,Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.,P2Y12受体拮抗剂的演化,7,1991,1997,2009,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42.Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10. Epub ahead of print,FDA2015,II期研究阶段,2011,新型P2Y12受体拮抗剂作用机制,直接起效：不经过代谢直接结合替格瑞洛坎格瑞洛前体药物：需要经过肝酶代谢为活性药物氯吡格雷普拉格雷,Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.,普拉格雷：新型噻吩并吡啶类P2Y12拮抗剂,10,氯吡格雷需要2步代谢,普拉格雷仅需1步代谢，起效更快,www.timi.org,Wiviott SD et al, N Engl J Med 2007;357:2001,TRITON TIMI-38ACS患者中比较普拉格雷和氯吡格雷,ACS患者PCI术后心血管死亡及再发心梗的时间及临床特点观察研究,普拉格雷显著降低主要疗效终点发生率，同时增加非CABG相关TIMI主要出血,终点事件发生率（%）,主要疗效终点,关键安全性终点,主要疗效终点：CV死亡、非致命性MI、非致命性卒中复合终点关键安全性终点：非CABG相关TIMI主要出血,Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001-15,TRITONTIMI 38研究的疗效终点,Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007; 357: 2001-15.,普拉格雷组与氯吡格雷组相比，显著降低心血管死亡、心肌梗死和非致死性脑卒中的复合终点；但心血管死亡率和非致死性卒中两组间无明显差异。,Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007; 357: 2001-15.,TRITONTIMI 38研究的安全性终点,普拉格雷显著增加出血风险,普拉格雷目前循证证据和运用,普拉格雷较氯吡格雷获益明显：STEMI患者，糖尿病患者，反复缺血事件的人群普拉格雷治疗中不受到影响的因素：CYP基因多态性或者PPI联用的影响,普拉格雷较氯吡格雷获益不明显：老年（年龄75岁），低体重（60KG），普拉格雷较之氯吡格雷无益甚至有害有卒中或者TIA病史,Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.,普拉格雷目前循证证据和运用,普拉格雷（60mg负荷，10mg维持剂量）的适应症为接受PCI的ACS。除非接受急诊PCI的STEMI患者，其余情况仅冠脉解剖结构明确后使用。普拉格雷不推荐在未进行侵入性治疗的ACS患者中，不推荐用于接受PCI的稳定性冠心病患者。普拉格雷的禁忌症是有卒中病史或TIA病史，出血高危人群。大于75岁的患者，不推荐使用普拉格雷，除非高危ACS。欧洲药物协会推荐5mg剂量。FDA推荐标准10mg剂量。但两个协会均推荐在低体重（60KG）人群减量到5mg。 接受氯吡格雷预处理患者可以替换为普拉格雷，可提高血小板抑制率。通常使用60mg负荷剂量普拉格雷。从替格瑞洛更换到普拉格雷可能因为药物相互作用带来急性（24h-48h）血小板反应性升高。这种换药所引起的血小板反应性增高，可以通过负荷普拉格雷60mg进行缓解，1周内缓解。因为普拉格雷不可逆结合P2Y12受体，因此外科手术术前需停药7-10天。,Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.,替格瑞洛与P2Y12受体可逆性结合,18,van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565,不同P2Y12受体拮抗剂代谢途径,19,Schmig A. N Engl J Med 2009;361:11081111.,替格瑞洛,普拉格雷,氯吡格雷,中国ACS患者后羿研究：,后羿研究：随机、开放标签、多中心研究，将患者随机分为替格瑞洛(180mg负荷剂量，90mgBID)和氯吡格雷(600mg负荷剂量，75mgQD)组，同时均接受阿司匹林(300mg负荷剂量，100mgQD)治疗，随访6周。主要终点事件：首剂量后2小时IPA；次要终点事件：首次负荷剂量后0.5、8、24小时和6周IPA,24h P2Y12反应单位240的患者比例：替格瑞洛组100%，氯吡格雷组仅75.9%,Chen YD, et al. Int J Cardiol. 2015; doi: 10.1016/j.ijcard.2015.06.030中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120,替格瑞洛组IPA为氯吡格雷的4.9倍,与氯吡格雷相比，替格瑞洛快速、强效、一致抑制血小板聚集,PLATO血小板亚组,21,在PLATO血小板亚组研究中，无论在维持剂量前还是维持剂量后24小时，替格瑞洛HTPR* 比例均显著低于氯吡格雷,*HTPR定义为VASP PRI 50%. HTPR, 治疗中的血小板高反应性; PRI, 血小板反应指数; VASP, 血管舒张剂刺激磷蛋白.,血小板反应指数 (%),氯吡格雷(n=32),替格瑞洛(n=37),氯吡格雷(n=32),替格瑞洛(n=37),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,维持剂量前,维持剂量后2-4小时,PLATO,P0.001,P0.001,Storey RF, et al. J Am Coll Cardiol 2010;56:14561462.,替格瑞洛具有抑制P2Y12受体和腺苷摄取双重作用机制,抑制血小板1,抑制血小板1,抗炎2,增加冠脉血流3改善内皮功能4,减少心梗面积5心肌保护6,腺苷水平升高,ENT-1：平衡型核苷转运载体,Cattaneo Macro,et al. Journal of the American College of Cardiology,2014;63(23）Storey RF,et al. Platelets,2014;25(7):1369-1635Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 61:723-727,血小板,腺苷多效性可能导致,替格瑞洛,Torngren K,et al. Cardiology, 2013;124:252258Nanhwan MK,et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:2078Wang K, et al. Thromb Haemost. 2010; 104:609-617,替格瑞洛通过腺苷依赖和非腺苷依赖作用的多效性,23,获益,不良反应,稳定斑块,腺苷诱导的冠脉血流量,改善内皮功能,抑制ADP诱导的血管平滑肌细胞收缩,呼吸困难,尿酸,肌酐,心室停搏,替格瑞洛,血小板上P2Y12受体,血小板抑制,Adamski P, et al. Thromb Haemost 2014; 112: 224242,无论何种CYP2C19基因型，替格瑞洛获益一致,24,CYP2C19*2功能缺失等位基因，在中国人群中的比例约为30%2,1. Wallentin L, et al. Lancet. 2010; 376(9749):1320-1328. 2.李彦等. 中国临床药理学杂志 2012; 28(9):694-697.,PLATO研究：评估替格瑞洛与氯吡格雷疗效,180-mg 负荷剂量,替格瑞洛 (n=9,333),*计划行直接PCI的STEMI患者随机分组，但他们可能并未接受PCI .300-mg负荷剂量的氯吡格雷被允许用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，额外300mg需基于研究者的决定PLATO研究较既往在ACS患者中进行的研究拓宽了主要出血的定义， 包括了更多患者。主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件。,90 mg bid + 阿司匹林 维持剂量,300-mg 负荷剂量,75 mg qd + 阿司匹林 维持剂量,氯吡格雷 (n=9,291),主要终点:心血管死亡、心梗（排除无症状性心梗）和卒中的复合终点,主要安全性终点:首次发生的任何主要出血事件,N=18,624ACS患者(UA, NSTEMI, 或 STEMI*),24h,第1月,第3月,第6月,第9月,第12月,随访2,随访 3,随访 4,随访 5,随访 6,随机, 所有患者在症状发作24小时内住院 在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057,PLATO研究：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低主要终点事件和心血管死亡,ARR：绝对风险降低；RRR：相对风险降低；NNT：预防1例事件需治疗的患者数,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057,HR:0.84(0.75-0.94); P=0.0025,1.9%ARRP0.001,16%RRR,NNT=54,替格瑞洛组(n=9,333),氯吡格雷组(n=9,291),两组均包含阿司匹林,1.1%ARRP=0.001,21%RRR,NNT=91,心血管死亡,主要终点事件,PLATO研究: 预定义检测的主要和关键的次要有效性终点,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,两组均包含阿司匹林. 百分比是12个月时终点发生率的Kaplan-Meier估计值,*患者可能发生了1种类型以上的终点。血管原因死亡包括致死性出血。仅将创伤性致死性出血从心血管死亡的范畴内排除。* 将治疗作为因素并采用Cox回归分析计算。排除无症状性心梗; 全因死亡在卒中后进行检测，而该指标无显著性，因此结果可考虑为名义上的显著性,PLATO研究：替格瑞洛降低心血管事件的同时没有增加主要出血风险,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057,*PLATO定义的主要出血，包括主要致命/危及生命的出血：致命性或颅内出血、伴有心包填塞的心包内出血、由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、临床显著或明显出血导致的血红蛋白下降(大于50g/L)、因出血而输血4个单位或以上(全血或浓集红细胞PRBC)等；其他主要出血：显著的功能丧失(如眼内出血伴永久性失明)、临床显著或明显出血有关的红细胞蛋白下降(30-50g/L)、因出血而输血2-3个单位(全血或PRBC)等,TRITON-TIMI 38研究 VS PLATO研究,TIMI定义的主要出血：任何颅内出血，血红蛋白下降5g/dl导致临床症状，致死性出血,*PLATO定义的主要出血，包括主要致命/危及生命的出血：致命性或颅内出血、伴有心包填塞的心包内出血、由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、临床显著或明显出血导致的血红蛋白下降(大于50g/L)、因出血而输血4个单位或以上(全血或浓集红细胞PRBC)等；其他主要出血：显著的功能丧失(如眼内出血伴永久性失明)、临床显著或明显出血有关的红细胞蛋白下降(30-50g/L)、因出血而输血2-3个单位(全血或PRBC)等,Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.,PEGASUS-TIMI 54研究:替格瑞洛在心梗后患者中的运用,主要疗效终点：心血管死亡,心梗和卒中复合终点,共入组21162例心梗发病在13年内的患者，全部患者接受低剂量阿司匹林治疗，并按1：1：1比例随机分配使用替格瑞洛90 mg、替格瑞洛60 mg和安慰剂三组。主要疗效终点为心血管死亡、心梗或卒中的复合终点；主要安全性终点为TIMI定义主要出血,事件发生率 (%),随机化后时间(月),替格瑞洛 60 mg vs 安慰剂HR 0.84 (95% CI 0.740.95) P=0.004,替格瑞洛90 mg vs 安慰剂HR 0.85 (95% CI 0.750.96) P=0.008,9.04%,7.85%,7.77%,安慰剂替格瑞洛 90 mg bid替格瑞洛60 mg bid,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,安全性终点,Bonaca MP et al. N Engl J Med 2015;372(19):1791-800.,替格瑞洛目前在中国仅有ACS适应症，起始剂量为单次负荷量180 mg（90 mg2片），此后每次1片（90 mg），每日两次。,对于既往有心梗病史的高危SIHD患者，阿司匹林+替格瑞洛治疗33个月可显著降低主要心血管事件，且不增加致死性出血风险,替格瑞洛目前循证证据和运用,Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.,Johnston S C, New England Journal of Medicine, 2016.,Bonaca MP et al. N Engl J Med 2015;372(19):1791-800,替格瑞洛目前循证证据和运用,替格瑞洛较氯吡格雷显著获益：STEMI, 糖尿病，CKD，无论是否具有CYP2C19基因多态性，年龄75岁，体重60kg,具有卒中和TIA病史替格瑞洛具有非P2Y12受体介导的升高血浆腺苷作用替格瑞洛引起的呼吸困难发生比率在15-22%，是停药的最重要原因。但是替格瑞洛不影响肺功能。替格瑞洛（180mg负荷剂量和90mg BID）目前具有ACS的适应症，不论接受侵入性或者非侵入性治疗，且在冠脉结构未知前即可运用。替格瑞洛目前尚缺乏稳定性冠心病循证证据，无该适应症替格瑞洛禁忌症：出血高危人群，有出血性脑卒中或者颅内出血病史，严重肝功能不全，或者药物过敏者。替格瑞洛不建议在病态窦房结综合征或无起搏器保护下的高度房室传导阻滞中使用高龄患者，或者低体重患者，不需要调整剂量。替格瑞洛通过CYP3A4和CYP3A5代谢，因此避免联用相关酶抑制剂和诱导剂。替格瑞洛应避免和大于40mg的辛伐他汀或洛伐他汀联用。联用替格瑞洛建议监测地高辛浓度,Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.,口服P2Y12受体拮抗剂的缺点,替格瑞洛,普拉格雷,氯吡格雷,Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.,ATP(内源性P2Y12竞争性阻断剂),咪唑 + 嘧啶= 嘌呤,Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.,坎格瑞洛的结构和药代动力学特征,坎格瑞洛：CHAMPION系列研究设计,Qamar A, Bhatt D L. Current status of data on cangrelorJ. Pharmacology & therapeutics, 2016, 159: 102-109.,坎格瑞洛：CHAMPION系列研究,Qamar A, Bhatt D L. Current status of data on cangrelorJ. Pharmacology & therapeutics, 2016, 159: 102-109.,坎格瑞洛：CHAMPION系列研究,UDMI:universal definition of myocardial infarction,Qamar A, Bhatt D L. Current status of data on cangrelorJ. Pharmacology & therapeutics, 2016, 159: 102-109.,坎格瑞洛：CHAMPION-PHOENIX研究,Steg P G, Bhatt D L, Hamm C W, et al The Lancet, 2013, 382(9909): 1981-1992.,主要终点：48小时内死亡、MI、缺血导致的血运重建、支架内血栓,坎格瑞洛的临床使用,2015年6月， FDA批准坎格瑞洛适应症：接受PCI的ACS和稳定性心绞痛患者女性有获益更大的趋势：与氯吡格雷相比，坎格瑞洛可降低女性患者主要终点事件发生率35%，降低男性主要终点事件发生率14%；降低女性支架内血栓形成率61%，降低男性支架内血栓形成率16%（OR：0.84，95%CI：0.53-1.33，P交互=0.11）。坎格瑞洛的净临床获益，即有效性和安全性，无论对于女性（OR：0.68，95%CI：0.50-0.92）或男性（OR：0.87，95%CI：0.71-1.06）患者，均大于氯吡格雷（P交互=0.26）坎格瑞洛作为静脉P2Y12阻滞剂，在PCI术前尚未接受口服P2Y12阻滞剂的患者中有一定意义未来可能运用的领域ACS患者，或者服用DAPT的患者，需要外科手术治疗需要阻断P2Y12受体但是却无法接受口服药物的患者,ODonoghue M L, Bhatt D L, Stone G W, et al. Circulation, 2016: CIRCULATIONAHA. 115.017300.,Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.,Elinogrel的药物结构和药代动力学特征,Elinogrel,直接可逆P2Y12 受体拮抗剂可静脉及口服给药在氯吡格雷低反应的患者显示较好的血小板抑制效果临床II期研究 ERASE-MI INNOVATE-PCI,Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.,Elinogrel目前的临床循证,Elinogrel较氯吡格雷可以带来更高的血小板抑制，且不显著增加TIMI主要次要出血Elinogrel的使用存在肝酶的升高和呼吸困难的发生率增多的情况。,Mller K A L, Geisler T, Gawaz M. Elinogrel, Hmostaseologie, 2012, 32(3): 191-194.,Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.,目前进行中的新型P2Y12受体拮抗剂的研究,Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.,新型蛋白酶激活受体1（PAR-1）拮抗剂Vorapaxar,Vorapaxar是一种新型蛋白酶激活受体1（PAR-1）拮抗剂，可抑制凝血过程。PAR-1是一种可被凝血酶激活的受体，而凝血酶是一种有效的血小板激活剂。vorapaxar能够抑制血小板上PAR-1受体，从而抑制凝血酶诱导的血小板聚集。2014年FDA批准抗血小板药物vorapaxar用于有心肌梗死（MI）史患者的辅助治疗,Todd Neale. FDA Reviewers Favor Approval of Vorapaxar.medpagetoday.Jan 14, 2014.,Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.,
