慢性白血病ppt课件.pptx
CML诊断标准,CML分期,病 史 特 征,女性，38岁，因乏力、腹胀半月，2009年4月诊断为CML-CP初始诊断检查结果：全血细胞计数WBC：85109/LHb：68 g/LPlt：100109/L骨髓细胞遗传学检测：46,XY,Ph+ 20/20Bcr-Abl融合基因：73%。Sokal：中危,4,ELN推荐CML的治疗,Allo-HSCT：异基因造血干细胞移植；AP：加速期；BP：急变期; EBMT：欧洲骨髓移植协作组；Baccarani M, et al. J Clin Oncol 2009;27:604151,CML预后评估,通过Sokal预后积分公式评估：Sokal 积分=exp0.0116(年龄-43.4岁)+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188(血小板/7002-0.563)+0.0887(外周血原始细胞-2.1),血小板计数（109L），年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数,CML-CP治疗反应的定义,CML治疗反应的监测,患者基本特征,IRIS研究中格列卫组八年总生存率85%,自随机分组开始的时间（月）,生存：与CML相关死亡,总生存,存活率（%）,n=56,10年OS 87.8% （与CML相关 90.1%）PFS 84.8%EFS 61.0%,北医初诊CML-CP格列卫治疗十年OS 87.8%,累积生存率,时间（月）,85.7%,92.9%,94.0%,生存函数删失,浙医初诊CML-CP格列卫治疗十年预估OS 85.7%,6 个月,ELN定义伊马替尼一线治疗的疗效：MMR的作用,Baccarani M, et al. J Clin Oncol. 2009 Nov 2; Epub ahead of print. DOI:10.1200/JCO.2009.25.0779.,* CCA/Ph+ = Ph+细胞出现克隆性染色体异常；CCA/Ph+尽管发生于治疗过程中，但是它是诊断时的一个警惕因素（例如，克隆进展是治疗失败的一个标记物） 。需要进行两次连续性的细胞遗传学检测，并且需要在至少两个Ph细胞中发现同一CCA。 MMR指的是BCR-ABL1与ABL1或其他管家基因的比率；按照国际标准是 0.1%。 BCR-ABL1 激酶结构域突变依然对伊马替尼敏感。 BCR-ABL1激酶结构域突变对伊马替尼不敏感。 CCA/Ph- = Ph-细胞出现克隆性染色体异常。,CML-CP 伊马替尼疗效标准,伊马替尼治疗,治疗失败：3月： 90%12月： PCyR18月： CCyR治疗任何时期：血液学复发丧失曾获得的细胞遗传学反应出现BCR-ABL激酶突变出现Ph+CE,更换二代TKI，例如尼洛替尼HSCT评估临床试验,有效：3月： CHR6月： Minor CyR12月：PCyR18月：CCyR,评估依从性评价药物相互作用考虑突变分析,下一阶段访视,继续伊马替尼400mg QD治疗,6个月时疗效欠佳，CCyR，MMR，EFS和FFS明显降低,Castagnetti et al, on behalf of the GIMEMA CML WP, ASH 2009.,79%,33%,85%,51%,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,患 者 回 访,服药史：不耐受：期间患者出现反复多次白细胞减少，予减量及停药治疗仍反复出现没有合并用药史ABL激酶突变点监测 无突变患者暂不考虑换用二代药物治疗,12 个月,期间患者仍出现多次白细胞减少，予复发减量及停药治疗无效,ELN疗效评定标准,CML-CP 伊马替尼疗效标准,伊马替尼治疗,治疗失败：3月： 90%12月： PCyR18月： CCyR治疗任何时期：血液学复发丧失曾获得的细胞遗传学反应出现BCR-ABL激酶突变出现Ph+CE,更换二代TKI，例如尼洛替尼HSCT评估临床试验,有效：3月： CHR6月： Minor CyR12月：PCyR18月：CCyR,评估依从性评价药物相互作用考虑突变分析,下一阶段访视,继续伊马替尼400mg QD治疗,格列卫失败治疗选择,2009 欧洲白血病专家组（ELN）推荐,NCCN 指南2012 V1,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia. v.1.2012.,12 个月,换用二代TKI达希纳400mg bid 口服,18 个月,月,不同时机换用尼洛替尼，疗效差异明显,细胞遗传学复发时及时换用尼洛替尼，可获得更好的疗效,HM Kantarjian, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009；114: 1129.Shan , et al. Haematologica 2010 ; 95(2):232-240.,二代TKI二线治疗结果,患者百分比（%）,85%,89%,59%,59%,44%,44%,28%,35%,A2101研究入选标准：耐药或不耐受达沙替尼22研究入选标准：疗效不佳或不耐受,达希纳 A2101试验N=321,达沙替尼22剂量优化试验 100mg QDN=167,24个月,月,细胞遗传学：0% Ph+融合基因：0.03%治疗：达希纳400mg bid,结 论,根据细胞遗传学和分子生物学随访结果，疗效欠佳患者及时更换二代TKI尼洛替尼可获得快速的治疗反应。格列卫治疗不耐受的患者应尽早换用2代TKI 。格列卫治疗失败的患者疾病进展及死亡风险明显增加，建议及时换用2代TKI。,CML加速期,CML-AP&BC初始治疗,继续伊马替尼治疗HSCT（如可行）,伊马替尼600mg QD,回到慢性期,HSCT（如可行）,临床研究（如可行）,CML急变期,HSCT（如可行）无条件者伊马替尼或化疗,伊马替尼600mg QD,回到慢性期,临床研究（如可行）,骨髓细胞学流式细胞检测细胞化学过氧化物酶 TdT细胞遗传学,ALL诱导化疗+后HSCT(如可行),髓系,伊马替尼治疗中疾病进展,加速期,尼洛替尼后HSCT（如可行）,临床试验,急变期,淋系,伊马替尼治疗中出现疾病进展的治疗,临床试验,临床试验,HSCT(如可行),HSCT或临床试验,HSCT(如可行),临床试验,AML诱导化疗+HSCT(如可行),CML不同分期伊马替尼耐药的发生率,单中心数据：总耐药发生率随疾病进展而升高,伊马替尼耐药%,Lahaye T, Riehm B, Berger U, et al. Cancer. 2005;103:1659-1669,慢性期（400mg）（n=139）,加速期（400-600mg）（n=80）,髓样变期（400-600mg）（n=76）,32,二代TKI抑制BCR-ABL过表达及其突变,NR = not reported,达沙替尼体外抑制未突变BCR-ABL的活性较IM强325倍，较尼洛替尼强20倍；达沙替尼可抑制几乎所有IM耐药突变(T315I除外)，全面克服伊马替尼耐药；,Baccarani M, et al. J Clin Oncol 2009;27:604151,33,最常见,少见,伊马替尼治疗后对于各期CML或Ph+ ALL进行突变检测（n=386)Branford S, et al. Blood 2009;114:542635,二代TKI抑制BCR-ABL突变,伊马替尼失败患者的药物治疗选择,二代TKI*,不耐受,耐药,Baccarani M, et al. 2009;27(35):6041-6051.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia. v.1.2011.,选择达沙替尼： 存在 Y253H、E255K/V、F359C/V突变 胰腺炎、糖尿病、电解质紊乱,选择尼洛替尼： 存在 F317L/L、V299L、T315A突变 水钠潴留、胸腔积液、肺动脉高压、胸科病史、免疫病史、出血事件、心脏疾病病史,* 若为T315I突变，则选择allo-HSCT或临床试验,伊马替尼非血液学不良反应的处理,尼洛替尼用药注意事项,尼洛替尼使用前2小时及用药后1小时暂停进食。接受尼洛替尼导致患者猝死已有报道，对于低血钾、低血镁以及长QT综合症的患者应避免使用尼洛替尼。尼洛替尼治疗开 始前必须纠正血钾及血镁至支持水平，用药期间必须定期检测血钾、血镁水平。避免联合使用延长QT间期的药物，避免使用强的CYP3A4抑制剂。合并肝功能损伤的患者应减低剂量。重视ECG的监测，治疗开始前应当进行ECG监测了解QT间期的基线水平，治疗开始后7天以及其后的治疗过程中需要定期行ECG监测，及时调整药物治疗。,CML患者HSCT适应症,新诊断的CML儿童和青年患者 Sokal评分高危而EBMT积分2的慢性期患者 标准伊马替尼治疗失败的慢性期患者 伊马替尼治疗中出现T315I突变的患者 对二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的患者 加速期或急变期的患者,伊马替尼与异基因骨髓移植治疗慢性期CML的比较,5年的总生存率，伊马替尼治疗组明显高于移植（P0.0001）,Bone Marrow Transplantation (2008) 42, 597600,研究结果,移植后的监测,CCyR,Q-PCR监测，每3个月1次，共2年，随后每6个月1次，共3年,未缓解或复发,停止免疫抑制治疗并监测，可考虑：,HSCT,结果阳性,谢谢,
