循证医学证据抗乳腺癌化疗演变.pptx
循证医学证据抗乳腺癌化疗演变,循证医学证据抗乳腺癌化疗演变,乳腺癌多学科中的化疗,病理,手术,化疗,靶向药物治疗,影像检查,内分泌,乳腺癌综合治疗,乳腺癌多学科中的化疗病理手术化疗靶向药物治疗影像检查内分泌乳,蒽环在BC治疗中依旧是热点,Pubmed记录表柔比星文献2037篇582Trail，Ongoing 140Trail，Ongoing新辅助+辅助127Trail,Pubmed记录阿霉素7554篇文献784Trail，Ongoing 152Trail，Ongoing新辅助+辅助98Trail,蒽环在BC治疗中依旧是热点95611366蒽环Pubmed记,早期乳腺癌化疗方案演变 蒽环最优方案的探索不断延续,A-C,E/A-T-C,EC/AC,DD AC-T,AC-TH,CMF,FE(A)C/CE(A)F,E-CMF,AC-T,EC-T,T-EC,FAC-T,TAC,E/AT-CMF,E/A-T-CMF,TC,AT,TCH,蒽环,1970s,1980s,1990s,2000s,2010s,FEC-T,FE/AC-TH,前蒽环时代,蒽环独步时代,蒽环合作时代,蒽环个体化时代,早期乳腺癌化疗方案演变A-CE/A-T-CEC/ACDD A,晚期乳腺癌 E vs A 等剂量等疗效,试验例数治疗组RR%FAC vs FEC Fren,表柔比星 剂量提高，疗效提高,晚期乳腺癌 E 剂量对比,乳腺癌辅助治疗 FE100C FE50C,Khasraw M, Bell R, Dang C.Breast. 2012 Apr;21(2):142-9.,a P0.001 b P0.01,FEC 50,无病生存率（%）,随机化后时间（月）,FEC 100,P=0.03,66.3%,54.8%,50.7%,Log-rank p=0.08Wlicoxon p=0.036,表柔比星 剂量提高，疗效提高晚期乳腺癌 E 剂量对比乳腺,表柔比星 vs. 阿霉素,Khasraw M, Bell R, Dang C.Breast. 2012 Apr;21(2):142-9.,1、疗效-好2、安全性-好,表柔比星 vs. 阿霉素Khasraw M, Bell R,FEC vs CMF,FEC 自身比较 疗程和剂量,蒽环与紫杉类的联合及序贯,含 E 化疗方案在早期乳腺癌治疗中的演变,蒽环与靶向治疗的联合及序贯,FEC vs CMFFEC 自身比较 疗程和剂量蒽环,FEC vs CMF,FEC 自身比较 疗程和剂量,蒽环与紫杉类的联合及序贯,蒽环与靶向治疗的联合及序贯,含 E 化疗方案在早期乳腺癌治疗中的演变,FEC vs CMFFEC 自身比较 疗程和剂量蒽环,法国ICCG：研究方案（The International Collaborative）,开启表柔比星在EBC的研究,研究时间：1984年-1992年研究样本：n=759入组人群：淋巴结阳性，绝经前早期乳腺癌研究方案：,CMF2*6 4w (n=199),FEC2*6 4w (n=200),CTX 100mg/m2 po d1-14MTX 40mg/m2 iv d1/85-Fu 600mg/m2 iv d1/8,CTX 600mg/m2 iv d1/8MTX 40mg/m2 iv d1/85-Fu 600mg/m2 iv d1/8,5-Fu 600mg/m2 iv d1/8EPI 50mg/m2 iv d1 CTX 600mg/m2 iv d1/8,5-Fu 600mg/m2 iv d1 EPI 50mg/m2 iv d1 CTX 600mg/m2 iv d1,CMF1*6 vs FEC1*6 CMF2*6 vs FEC2*6,法国ICCG：研究方案（The International,在EBC辅助治疗中，首个证实FEC优于CMF的研究，开启了FEC为核心方案的探索,ICCG：研究结果,RFS,OS,FEC1组与CMF1组疗效相似5年存活率：CMFIFECI(77.7% vs 71.5%, p=0.96）FEC2CMF2，无复发生存期P=0.035年OS:86.6% vs 73.8%， P=0.02,无病比例（%）,生存比例（%）,随机化后时间（年）,随机化后时间（年）,发表文献:-1996,JCO,Adjuvant Cyclophosphamide,Methotrexate, and Fluorouracil,Epirubicn, and CydophosphamideChemotherapy in Premenopausal Women With Axillary Node-Positive Operable Breast Cancer: Results of a Randomized Trial,CMF2(87/199),FEC2（53/200）,FEC2（24/200）,CMF2（39/199）,Log-rank test=4.55 df=1 p=0.03,Log-rank test=5.66 df=1 p=0.02,在EBC辅助治疗中，ICCG：研究结果RFSOSFEC1组与,CMF*6 VS CEF*6,研究名称 NCIC CTG MA 5 (National Cancer Inslitute of Canada Clinical Trials Group Trial MA5) 研究时间和人群 1989-1993年期间 n=710例，绝经前和围绝经期，腋淋巴结阳性乳腺癌 研究方案,意大利 MA5 研究(CEF vs CMF),CMF*6 4w (n=359)CTX,MA5：研究结果,CEF超越CMF成为乳腺癌辅助化疗标准方案,主要研究终点：RFS次要研究终点：OS,CEF,CMF,63%,53%,52%,45%,P=0.009,P=0.005,时间（年）,无复发生存率（%）,CEF,CMF,77%,70%,62%,58%,P=0.03,P=0.047,时间（年）,无复发生存率（%）,文献发表-1998，JCO,Randomized Trial of Intensive Cyclophosarmide,Epirubicin,and Fluorouracil Chemotherapy Compared With Cyclophospharnide,Mehtofrexate,and Fluoracil in Premenopausal Women With Node Nod-Positive Breast Cancer -2005，JCO,Randomized Trial Comparing Cyclophosarmide,Epirubicin,and Fluorouracil With Cyclophospharnide,Mehtofrexate,and Fluoracil in Premenopausal Women With Node Nod-Positive Breast Cancer :Update of National Cancer insitute of Canada Clinic Trials Group Trials MA5-2005,JCO,Incidence and Progonstic Impact of Amenorrhea During Adjuvant Therapy in High-Risk Premenopausal Breast Cancer:Analysis of a National Cancer Institute of Canada Clinical Trials GAROUP Study-NCIC CTG MA5-2006,NEJM,HER2 and Responsiveness of Breast Cancer to Adjuvant Chernotherapy-2011, Breast Cancer Res Treat,Topoisornerase ll alpha protein and responsiveness of breast cancerto adjuvant chemotherapy with CEF compared to CMF in the NCIC CTG randomized MA.5 adjuvanttrial-2012,CCR,Responsiveness of Intrinsic Subtypes to Adjuvant Anthracycline Substitution in the NCIC.CTG MA.5 Randomized Trial,MA5：研究结果CEF超越CMF成为乳腺癌辅助化疗标准方案主,FEC vs CMF,FEC 自身比较 疗程和剂量,蒽环与紫杉类的联合及序贯,蒽环与靶向治疗的联合及序贯,含 E 化疗方案在早期乳腺癌治疗中的演变,FEC vs CMFFEC 自身比较 疗程和剂量蒽环,法国FASG系列研究(0109)研究年代研究名称入组对象研,FASG01：研究方案（French Adjuvant Study Group）,研究时间：1986年-1990年，随访10年（131个月）研究样本：n=621入组人群：淋巴结阳性，绝经前早期乳腺癌研究方案：,Arm l : FE50C*6 3w (n=212),Arm lll : FE75C*3 3w (n=200),Arm ll : FE50C*3 3w (n=209),5-Fu 500mg/m2 iv d1 EPI 50mg/m2 iv d1 CTX 500mg/m2 iv d1,5-Fu 500mg/m2 iv d1 EPI 75mg/m2 iv d1 CTX 500mg/m2 iv d1,5-Fu 500mg/m2 iv d1 EPI 50mg/m2 iv d1 CTX 500mg/m2 iv d1,6FE50C VS 3FE50C VS 3FE75C,FASG01：研究方案（French Adjuvant S,FASG01：研究结果,奠定早期乳腺癌初始治疗，6个周期的FEC的地位,DFS,OS,6F50EC*=53.4%,3F50EC*=42.5%3F75EC=43.6%,COX分析显示：* HR=0.67,P=0.004,6F50EC*=64.3%,3F50EC*=56.6%3F75EC=59.7%,COX分析显示：* HR=0.73,P=0.005,无论DFSOS 6FE50C 3FE50C ; 6FE50C 3FE75C,文献发表-2003， JCO，Randomized Trial Comparing Six Versus Three Cydes of Epirubicin- Baesd Adjuvant Chemotherapy in Premenopausal， Node-Positive Breast Cancer Patients：10-Year Follow-Up Results of the French Adjuvant Study Group 01 Trial-1999，ASCO annual meeting，Better Outcome of Premenopausal Nnode-Positive（N+） Breast Cancer Patients (pts) Treated with 6 Cydes Vs 3 Cydes of Adjuvant Chemotherapy:Eight Year Follow-Up Results of FASG 01 ,无病生存率（%）,总体生存率（%）,随机化后时间（月）,随机化后时间（月）,6FE50C,3FE75C,3FE50C,6FE50C,3FE75C,3FE50C,FASG01：研究结果奠定早期乳腺癌初始治疗，6个周期的FE,FASG05：研究方案（French Adjuvant Study Group 05）,研究时间：1990年-1993年研究样本：n=565入组人群：腋下淋巴结阳性（LN+3，LN+ 1-3且SBR分级2）研究方案：,FASG05：研究方案（French Adjuvant S,FASG05：研究结果,在早期乳腺癌患者辅助化疗中再次证实：表柔比星的量效关系，并奠定6周期100mg/m2/cyc成为表柔比星的标准剂量,6FE100C与6FE50C相比，显著降低患者复发风险24%,6FE100C与6FE50C相比，显著降低患者远期死亡风险33%,-2001, JCO,Benefit of a High-Dose Epirubicin Regimen in Adjuvant Chemotherapy for Node-Positive Brest Cancer Patients With Poor Prognostic Factors: 5-year Follow-Up Results Of French Adjuvant Study Group 05 Randomized Trial-2005,JCO,Epirubicin Increases Long-Term Survival in Adjuvant Chemotherapy of Patients With Poor-Prognosis, Node-Positive, Early Breast Cancer:10-Year Follow-Up Results of French Adjuvant Study Group 05 Randomized Trial-2005,Annals of Oncology, Cost-effectiveness analysis of breast cancer adjuvant treatment:FEC 50 VERSUS fec 100(FASG05 study)-2006，Annals of Oncology，Long-term cardiac toxicity after adjuvant epirubicin-based chemetherapy In early breast cancar:French Adjuvant Study Group Results ,P=0.007,77.4%,65.3%,50%,Log-rank p=0.08Wlicoxon p=0.036,FEC100,FEC50,FEC100,FEC50,随机化后时间（月）,随机化后时间（月）,无病生存率（%）,总生存率（%）,FASG05：研究结果在早期乳腺癌患者辅助化疗中再次证实：6,FASG08：研究方案（French Adjuvant Study Group 08）,研究时间：1993年-1996年研究样本：n=565入组人群：LN+，65-85岁（中位69岁，40% 70岁以上）研究方案：,6E90 + TAM VS TAM,FASG08：研究方案（French Adjuvant S,FASG08：研究结果,FASG08研究证实：老年患者从90mg/m2/cyc表柔比星辅助化疗中显著获益，且在血液、心脏等毒性反应有安全性。,6E90+TAM*=72.6%TAM=69.3%,P=0.005(multivariate),EPI-TAM,TAM,随机后事件（月）,FASG08：研究结果FASG08研究证实：6E90+TAM,FASG系列研究奠定：表柔比星是早期乳腺癌全年龄段患者辅助治疗的核心用药确立表柔比星在早期乳腺癌辅助治疗90-100mg/m2/cyc的标准剂量荟萃分析显示：表柔比星具有良好的心脏安全性,FASG系列研究奠定：,Belgian Multicentre Study III(EC 方案的由来),研究时间和人群 1988-1996年期间 n=777例，腋淋巴结阳性300例（38.6%）研究方案,E60C*8 3w (n=267),CMF*6 4w (n=255),E100C*8 3w (n=255),EPI 60mg/m2 iv d1 CTX 500mg/m2 iv d1,CTX 100mg/m2 po d1-14MTX 40mg/m2 iv d1/8 5-Fu 600mg/m2 iv d1/8,EPI 100mg/m2 iv d1 CTX 830mg/m2 iv d1,CMF*6 vs E60C*8 vs E100C*8,Belgian Multicentre Study III,中位随访4年结果,随访15年结果,15年EFS,15年0S,中位随访4年结果随访15年结果HR95%CIE100C v,Belgian Multicentre Study IIILN(+)亚组结果,15年随访结果 提高剂量能够提高EC方案的EFS， E100CE60C，HR 0.75，95% CI 0.59 to 0.96，P = .02,奠定E100C的地位,E100C,E60C,50%,39%,无事件生存时间（年）,文献发表-2001，JCO,Phase lll Trial Comparing Two Dose Levels of Epirubicin Combined With Cyclophosarmide With Cyclophosarmide,Methotrexate,and Fluorouracil in Node-Positive Breast Cancer-2003, Annals of Oncology,Seconed malignancies followed adjuvant chemotherapy:6-year results from a Beigian randomized study conparing cyclophospharnide,methotrexate and 5-fluorourcil(CMF)with an anthracycline-based regimen in adjuvant treatmen of node-posotive breast cancer patients-2009，JCO.Long-terrn B enefit of High-Does Epirubicin in Adjuvant Chernotherpy for Node-Positive Breast Cancer:15-Year Efficency Results of the Beigian Multicentre Study,Belgian Multicentre Study III1,FEC vs CMF,FEC 自身比较 疗程和剂量,蒽环与紫杉类的联合及序贯,蒽环与靶向治疗的联合及序贯,含 E 化疗方案在早期乳腺癌治疗中的演变,FEC vs CMFFEC 自身比较 疗程和剂量蒽环,FNCLCC-PACS系列研究研究年代研究名称入组对象研究主,FNCLCC-PACS01研究（ 6FE100C vs 3FE100C3T100）,研究时间：1997年-2000年研究样本：n=1999入组人群：LN+早期乳腺癌患者研究方案：,下降18%复发风险,Arm l : FEC*6 3w (n=996),Arm ll : FEC*3-T*3 3w (n=1003),5-Fu 500mg/m2 iv d1 EPI 100mg/m2 iv d1 CTX 500mg/m2 iv d1,5-Fu 500mg/m2 iv d1 EPI 100mg/m2 iv d1 CTX 500mg/m2 iv d1TAX 100mg/m2 iv d1,-2006， JDC, Sequential Adjuvant Epirubicin-Based and Docetaxel Chemotherapy for Node-Positive Breast Cancer Patients: The FNCLCC PACS 01 Trial-2009,JCD,Ki67 Expression and Docetaxel Efficacy in Patients with Estrogen Receptor- Positive Breast Cancer,研究结果：中位随访60月主要研究终点：5年DFS FEC-DFEC（78.4% vs. 73.2%,p=0.012） 多变量分析预后因素调整后显示FECT组 的复发相对危险性降低18%,FEC-D,FEC,无疾病生存率（%）,生存时间（年）,FNCLCC-PACS01研究（ 6FE100C vs 3,FNCLCC-PACS04研究（6FE100C vs 6E75T),研究时间：2001年-2月-2004年8月研究样本：n=3010入组人群：LN+早期乳腺癌患者研究方案：,Arm l : FEC*6 3w (n=1515),Arm ll : ED*6 3w (n=1496),5-Fu 500mg/m2 iv d1 EPI 100mg/m2 iv d1 CTX 500mg/m2 iv d1,EPI 75mg/m2 iv d1TAX 75mg/m2 iv d1,FNCLCC-PACS04研究（6FE100C vs 6E,FNCLCC-PACS04：研究结果,E75T=FE100C，表柔比星是早期乳腺癌辅助化疗-疗效的核心,主要终点：5年DFSFEC ED(79.7% vs. 81.7,p=0.18）,6FE75D 81.8%,6FE100D 79.6%,First Events=576FEC304(20.0%)ED272(18.2%),HR(Cox model)=0.89(0.75-1.05),p=0.175,主要终点：5年DFSFEC ED(90.3% vs. 90.1%,p=0.54）,6FE75D 90.1%,6FE100D 90.3%,First Events=287FEC140(9.2%)ED147(9.8%),HR(Cox model)=1.06(0.75-1.06),p=0.588,时间（月）,时间（月）,文献发表2009，JCOTratuzumab for patients with Axillary-Node-Positive breast cancer :Results of the PNCLCC-PACS 04 Trial,不良事件3/4级严重不良事件,FNCLCC-PACS04：研究结果E75T=FE100C，,Arm ll:AC*4-P*4 3w (n=702),CTX 75mg/m2 po d1-14 EPI 60mg/m2 iv d1/85-Fu 500mg/m2 iv d1/8,ADR 60mg/m2 iv d1 CTX 600mg/m2 iv d1 PTX 175mg/m2 iv d1,EPI 120mg/m2 iv d1 CTX 800mg/m2 iv d1PTX 175mg/m2 iv d1,CEF*6 VS AC*4-P*4 VS EC*4-P*4,研究名称 MA-21序贯EC-T对照AC-T和CEF方案辅助治疗腋淋巴结阳性或高危腋淋巴结 阴性可手术早期绝经钱和绝经后乳腺的lll期临床试验 研究时间和人群 2000-2007年期间 n=2104例，腋淋巴结阳性过高危的腋淋巴结阴性 研究方案,MA21研究(6CE120F vs 4E120C4P175 vs 4A60C4P175),Arm l : CEF*6 4w (n=701),MA21：研究结果,证实：CE120F = E120C-T AC-T再次应证了CEF方案的优势,中位随访30.4月主要研究终点：3年RFSEC-TAC-T(89.5 vs. 85%,p=0.0006)CEFAC-T(90.1% vs. 85%,p=0.005)EC-T CEF(89.5% vs.90.1,p=0.46),CEF,EC-T,AC-T,时间（年）,文献发表-2010，JCO,Cyclophospharnide,Epirubicin,and Fluorouracil Versus Dense Epirubicin and Cyclophospharnide Followed by Paclitaxel Versus Doxorubicin and Cyclophospharnide Followed by Paclitaxel in Node-Positive or High-Risk Node-Negative Breast Cancer ,MA21：研究结果证实：中位随访30.4月CEFEC-TA,德国ADEBAR研究(6CE120F vs 4E90C4T100),研究时间和人群 2001-2009年期间 N=1502例，3个阳性腋淋巴结 研究方案,德国ADEBAR研究(6CE120F vs 4E90C4,德国ADEBAR研究结果,EC-T=CEFEC-T安全性更佳,研究结果：中位随访60月主要研究终点：DFSEC-T CEF无显著差异（HR=0.88，P=0.22),CEF,EC-T,P=0.29,患者比例（%）,观察时间（月）,文献发表-2009，SABCS,Poster，Sequenfial Treatmen with Epirubicin/Cyclophospharnide, Followed by Docefaxel is Equieffective, but Less Toxic than FEC120 in THE Adjuvant Tretment Breast Cancer Pantients with Extensive Lymph Node Involcement the German ADERAR Phase lll Study ,事件 EC90-T CEF120 P值因毒性中断治疗（%） 3.7 8.0 0.0009使用抗生素（%） 10.4 19.7 0.0001G-CSF支持（%） 39.2 61.4 0.0001使用促红素 （%） 8.7 20.0 0.0001乳腺癌复发事件 193 166 p=0.3819死亡事件 131 134 p=0.9691,研究结论ADEBAR研究比较E90C-T与CE120辅助治疗3个 阳性腋淋巴结的乳腺癌疗效：EC-T与CEF组的DFS无显著差异不良事件：CEF组的血液学毒性较EC-T严重,德国ADEBAR研究结果EC-T=CEF研究结果：中位随访6,德国 WSG-AM02,EC x4-T x4 vs FEC x6 或CMF90/60/100 vs 500/100/500病例数：1008 vs 828/175结论：E90C x 4 T100 x 4 FE100C x 6,德国 WSG-AM02EC x4-T x4 vs FEC,PACS系列研究验证： 表柔比星是早期乳腺癌患者辅助治疗的核心用药 确立表柔比星联合或序贯紫杉在早期乳腺癌辅助治疗的优势,CEF/EC演变研究（MA21、ADEBAR）验证： 疗效：6CE120F=4E90C-4D 4AC-4T E90C-T更安全、可耐受 EC-T有效与靶向药物联合 表柔比星是乳腺癌化疗的核心药物,PACS系列研究验证：CEF/EC演变研究（MA21、ADE,BCIRG001研究（6 TAC vs 6 FAC),研究时间：1997年-1999年研究样本：n=1491入组人群：LN+早期乳腺癌患者研究方案：,Arm l : FAC*6 3w (n=746),Arm ll : TAC*6 3w (n=745),5-Fu 500mg/m2 iv d1 EPI 50mg/m2 iv d1 CTX 500mg/m2 iv d1,5-Fu 500mg/m2 iv d1 ADM 50mg/m2 iv d1 TAX 75mg/m2 iv d1,BCIRG001研究（6 TAC vs 6 FAC)研究时,循证医学证据抗乳腺癌化疗演变,BCIRG005研究（6 TAC vs 4AC 4T),研究时间：2000年-2003年研究样本：n=3298入组人群：LN+，HER-2阴性，早期乳腺癌患者研究方案：,Arm l : TAC*6 3w (n=1649),Arm ll :4AC-4T 3w (n=1649),5-Fu 500mg/m2 iv d1 EPI 50mg/m2 iv d1 CTX 500mg/m2 iv d1,CTX 600mg/m2 iv d1 ADM 60mg/m2 iv d1 TAX 100mg/m2 iv d1,BCIRG005研究（6 TAC vs 4AC 4T),毒副反应：血液学反应 TAC AC-T （中性粒、血小板减少）非血液学反应 TAC AC-T （肌痛、神经痛、指/趾甲变化）,毒副反应：,小 结,个人观点仅供参考,小 结项目结论提示FEC vs CMFMA56FE150,FEC vs CMF,FEC 自身比较 疗程和剂量,蒽环与靶向治疗的联合及序贯,蒽环与紫杉类的联合及序贯,含 E 化疗方案在早期乳腺癌治疗中的演变,FEC vs CMFFEC 自身比较 疗程和剂量蒽环,2012-ESMO-Her2阳性乳腺癌荟萃,10 RCTs (2,627 例) Her2阳性EBC新辅助， 临床 II期：5个RCTs, 888例；临床III 期：5个RCTs, 1739例。荟萃中表阿霉素为核心的方案研究有8个，占整体患者数近80%。,2012-ESMO-Her2阳性乳腺癌荟萃10 RCTs (,ESMO2012 pCR%化疗内部Meta分析,Heterogeneity: Anhtra-TAX: p0.0001; TAX: p0.0001.,*,*,*,*p0.0001 Q 34.109,蒽环联合紫杉显著优于纯紫杉,ESMO2012 pCR%化疗内部Meta分析Hete,Heterogeneity: Anhtra-TAX: p0.0001; TAX: p=0.781.,ESMO2012 BCS%化疗内部Meta分析,*p0.0001 Q 16.161,*,*,*,Patients receiving a Anti-HER-2 treatment significantly benefit from the addition of Anthra to TAX , in terms of pCR and BCS, regarless of the inhibition (SINGLE or DUAL).,Heterogeneity: Anhtra-TAX: p0,2013NCCN BC指南,2013NCCN BC指南Her2+,EC-T化疗方案联合Bevacizumab使Her2阴性患者显著获益,EC-T化疗方案联合Bevacizumab,先E后T方案灵活实现分子分型指导下的可变应用,先E后T方案灵活实现分子分型指导下的可变应用术后时前4疗程,总 结,早期乳腺癌初始化疗应首选含表柔比星方案推荐蒽环类加紫杉类， （F）EC T，不但循证医学依据充分，而且可根据分子分型灵活调整。将来临床试验肯定是建立在分子分型的基础上。,总 结,感谢聆听,感谢聆听,
