华法林基因型与临床用药课件.ppt
华法林基因型与临床用药,华法林基因型与临床用药,华法林简介,华法林（warfarin）是最常用的治疗和预防血栓栓塞性疾病的口服抗凝药物，全球有数百万患者在使用华法林。临床上对于华法林抗凝疗效的判定，是以凝血酶原时间国际标准化比值（PT-INR，简称INR）为标准。不同疾病有不同的目标INR值范围，即治疗窗。虽然华法林的疗效明确，但是由于其剂量范围（治疗窗）窄、个体剂量变异大，华法林的剂量调整尤为困难。华法林应用不当是美国食品药品监督管理局（FDA）最常见的不良事件之一，也是急诊室就诊的最常见原因之一。如何尽快确定华法林剂量，缩短调整周期，避免或减少出血、栓塞等严重并发症，一直以来是安全合理使用华法林的重点和难点。影响华法林剂量的因素众多，其中遗传因素作用尤为突出。,华法林简介 华法林（warfarin）是,华法林使用的问题,治疗窗窄，有效治疗浓度2.20.4 g/mL；个体化差异大；药物起效和失效缓慢；需要频繁调整药物剂量：凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）国际标准化比值 (INR)INR = (patient PT/mean normal PT)ISI INR 2.0 3.0需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。,确定华法林剂量需要数周时间，而不良事件高发期在30-60天！,治疗效果出血风险华法林使用的问题治疗窗窄，有效治疗浓度2.2,INR最佳范围,INR,临床事件,抗凝,出血,药物,药物,2.0 to 3.0,治疗窗,4,INR最佳范围INR 临床事件抗凝出血药物药物,基因型相关指南,影响华法林剂量的因素众多，其中遗传因素作用尤为突出。常见的遗传变异 CYP2C9 、VKORC1 、CYP4F2 等，以及已知的非遗传因素可解释大约50% 的华法林剂量个体差异。2011年，基于各种族人群的数据，立足于全球应用的角度，国际精准用药指南的权威发布机构临床药物基因组学实施联盟(CPIC)发布了遗传药理学指导华法林剂量指南1 。2017年2月，基于对华法林所有基因相关文献的系统评价，CPIC更新了2011版遗传药理学指导华法林剂量指南2 ，将影响华法林剂量的基因由2011年的 CYP2C9 和VKORC1 ，扩增至CYP2C9 、VKORC1 、CYP4F2和 CYP2C基因簇（rs12777823）；此外，这一更新的指南包含了针对成人和儿科患者的建议。,基因型相关指南 影响华法林剂量的因素,华法林简介,华法林制剂是一种消旋混合物，由-华法林和S-华法林等比例构成，其中S-华法林的抗凝活性是-华法林的3 5 倍，提供华法林制剂70%的抗凝活性，起主要的抗凝作用。 华法林在体内主要由细胞色素氧化酶( Cytochrome P450，CYP) 家族成员代谢，但具有构象选择性。研究表明，-华法林主要由CYP1A2、CYP3A4和CYP2C19 代谢，而抗凝作用更强的S-华法林85%以上经由CYP2C9 代谢转化为无活性的6-和7-羟化产物。,华法林简介 华法林制剂是一种消旋混合物，由,VKORC1,VKORC1,细胞,细胞核,染色体,人类基因组,细胞细胞核染色体人类基因组,基因,基因,DNA 与染色体结构,DNA 分子 (chromosome),碱基,A,T,G,C,DNA碱基就核苷酸的含氮碱基为腺嘌呤A、鸟嘌呤G、胞嘧啶C及胸腺嘧啶T四个，RNA还有个尿嘧啶U（甲基化即得胸腺嘧啶T) 。,AT配对、G-C配对为结构基础的不同排列组合产生千变万化的蛋白质，类似生命的密码。,DNA 与染色体结构DNA 分子 (chromosome),蛋白质 2,蛋白质 1,非编码区,非编码区,基因 1 编码区,基因 2 编码区,蛋白质 2蛋白质 1非编码区非编码区基因 1 编码区基因 2,单核苷酸多态性(SNP),是指在基因组上单个核苷酸的变异,包括置换、颠换、缺失和插入。从理论上来看每一个SNP 位点都可以有4种不同的变异形式,但实际上发生的只有两种,即转换和颠换,二者之比为2 :1。SNP 在CG序列上出现最为频繁,而且多是C转换为T ,原因是CG中的C常为甲基化的,自发地脱氨后即成为T。一般而言,SNP 是指变异频率大于1 %的单核苷酸变异。在人类基因组中大概每1000个碱基就有一个SNP ,人类基因组上的SNP总量大概是3106 个 。,单核苷酸多态性(SNP) 是指在基因组上单,10/2/2022,13,单核苷酸多态性（SNP）是最常见的基因变异,至少1%的人群,绝大多数人群,共有序列,G to C,SNP 位点,变异的序列,最常见的基因变异 SNP,10/2/202213单核苷酸多态性（SNP）是最常见的基因,华法林基因型与临床用药课件,基因检测报告,2017 CPIC 遗传药理学指导华法林剂量指南规范了华法林各基因 /SNP 位点实验室报告的形式和诠释CYP2C9 基因型采用星形（*）等位基因命名法，并诠释预测的代谢表型。VKORC1 基因型采用 c.-639GA （或相关的 1173CT；rs9934438）基 因 型（如 , G/A），并 诠 释 华 法 林 的 敏 感 性。CYP4F2基因型检测 CYP4F2*3 变异（c.1297GA，p.Val433Met；rs2108622），采用核苷酸（如 G/A ）、氨基酸（如 Val/Met）或星形（*）等位基因（*1 /*3）报告检测结果，并解释与华法林剂量的相关性。CYP2C rs12777823 通常采用基因型（例如，G/A）报告，并解释与华法林剂量的相关性。,基因检测报告 2017 CPIC 遗传药,华法林基因型与临床用药课件,CYP2C9和VKORC1基因检查结果,CYP2C9和VKORC1基因检查结果,华法林抵抗,华法林抵抗指少数患者需服用显著高于常规剂量华法林才能达到目标国际标准化比值（international normalized ratio，INR）治疗范围，甚至无法达到目标INR的现象。华法林抵抗可分为遗传性抵抗和获得性抵抗两类，或分为药代动力学抵抗和药效动力学抵抗两类。,华法林抵抗华法林抵抗指少数患者需服用显著高于常规剂量华法林才,基因型的人种差异,基因型的人种差异,CYP2C19基因型检测报告,CYP2C19基因型检测报告,CYP2C19基因型检测报告,快代谢,中代谢,慢代谢,CYP2C19基因型检测报告 快代谢中代谢慢代谢,华法林基因型与临床用药课件,携带CYP2C9 *2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。VKORC1 -1693AA（1173TT）基因型患者需要的华法林剂量显著低于 -1639GA或GG（1173TC或CC）。,CYP2C9 + VKORC1 如何调整剂量？,要记得,携带CYP2C9 *2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现,华法林基因型与临床用药课件,华法林钠(Coumadin)药品说明书中给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林初始剂量。,基因型预测起始剂量,华法林钠(Coumadin)药品说明,综合数学模型预测起始剂量,国际华法林药物基因组学联合会（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法（比前面更精细、精确），它明显优于传统的固定剂量方案。联合会由4大洲9个国家的21个研究组组成共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析,综合数学模型预测起始剂量国际华法林药物基因组学联合会（The,改进后的综合数学模型预测起始剂量,华法林在线剂量计算网址,改进后的综合数学模型预测起始剂量 华法林在线剂量计算网址,华法林更换,对于非非洲裔成人患者的建议：（1）根据本指南推荐的华法林稳定剂量预测模型计算华法林剂量（GAGE 模型或IWPC 模型），包括VKORC1-1639GA 、CYP2C9*2 和 *3 基因型信息。携带CYP2C9 弱代谢（如，CYP2C9*2/*3 、*3/*3 ）或华法林敏感性增加（VKORC1-1639A/A）并CYP2C9弱代谢基因型的患者，可以考虑更换口服抗凝药。该建议的大部分文献数据来自欧洲和亚洲血统人群，其他非非洲人群数据结果也一致。推荐等：强烈推荐（A）。,华法林更换对于非非洲裔成人患者的建议：（1）根据本指南推荐的,此外，这种检测还有没有其他应用方式？,此外，这种检测还有没有其他应用方式？,华法林基因型与临床用药课件,华法林用药未来模式,CYP2C9、VKORC1基因检测,华法林初始剂量计算,INR监控,调整维持剂量,快速确定华法林剂量范围，保证疗效，减少出血风险,用药3-5天后首次验血，初期每周2次，稳定后每月1次。,华法林用药未来模式 CYP2C9、华法林初始INR监控调整,华法林基因型与临床用药课件,华法林基因型与临床用药,遗传药理学指导华法林剂量最大的潜在益处是在华法林治疗早期（治疗开始前或治疗早期）。纳入遗传信息指导华法林剂量可能缩短 INR 达标时间，增加TTR，减少华法林初始治疗期间剂量不足或过量用药，从而降低出血和血栓栓塞事件风险。但是，遗传药理学指导华法林剂量获益和风险并存。使用遗传信息指导剂量可能会提供假安全性和导致INR 监测不足，例如非洲血统人群错误地仅依据CYP2C9*2 和 *3 遗传信息指导华法林剂量。遗传药理学指导华法林剂量可能会增加过度用药或不足的风险，特别是携带罕见或未经验证变异的个体被默认为“野生型”。虽然有大量证据表明 CYP2C9、VKORC1 和华法林剂量相关，但随机对照临床试验并未一致显示基因指导的华法林剂量疗效的优越性。尽管在合格的实验室中进行基因分型是可靠的，但也存在基因型或基因型报告错误的风险，这种错误可能会对健康产生长期的不良影响。,华法林基因型与临床用药 遗传药理学指导,华法林基因型与临床用药,遗传药理学指导华法林剂量存在一定的局限性。当前华法林剂量预测模型的目标 INR 多为2.03.0，当用于其他目标 INR 范围时存在预测剂量的不确定性，提示在选用华法林剂量预测模型时一定要关注模型的目标 INR。有些患者的基因检测可能没有获益，包括那些已经接受华法林长期治疗、剂量稳定的患者，以及由于顺应性差而无法实现华法林剂量稳定的患者。本指南推荐的华法林稳定剂量预测模型基于非亚洲人群建立，是否能适用于中国人群尚需更多的数据支持。CIPC 遗传药理学指导华法林剂量指南的目的不是建议在使用华法林前常规进行基因检测，而是着重于指导当这些遗传学信息己知时如何更恰当地理解和运用于临床治疗。而且，遗传药理学指导华法林剂量不改变定期监测INR的要求。,华法林基因型与临床用药 遗传药理学指导华,华法林基因型与临床用药课件,感谢亲观看此幻灯片，此课件部分内容来源于网络，如有侵权请及时联系我们删除，谢谢配合！,感谢亲观看此幻灯片，此课件部分内容来源于网络，,
