医院感染与抗菌药物ppt课件.ppt

一、正常微生物群:,正常微生物群包括人体表和体内的一切微生物。人体皮肤与粘膜表面寄生着千千万万不同类型的细菌。,1985年瑞典一位微生物学家统计出一个健康成人全身寄居的微生物:,总量达1271克，主要为细菌。其中眼1克、鼻10克、口腔20克、上呼吸道20克、阴道20克、皮肤200克、胃肠道1000克。,一个健康成人大约由1013个动物细胞组成，而人体表面和腔道却定植1014个固有的原核细胞细菌，因此在人体全部细胞中，细菌占90，人体自身细胞仅10。微生物细胞的体积相当于一个人的肝脏，其拥有生命所需要的酶远远超过肝脏所产生的酶。所以细菌成为人体的内环境。,人体微生物群的组成与相互关系：,正常微生物群分原籍菌和外籍菌。原籍菌又称固有菌群或常住菌群，以厌氧菌为主。原籍菌群定植在其生境的上皮细胞表面上，并保持终生；其自身宿主对元无免疫反应或低免疫反应。外籍菌又称过路菌，在上皮细胞表面定植一般不易成功或只是暂时现象；如果定植成功就会引起生态系明显变化，并构成引起疾病的细菌发病机制之一；外籍菌群很易引起其宿主产生抗体和致敏宿主免疫活性细胞。许多病毒可以长期潜伏在宿主细胞内，只在一定条件下才可致病，如疱疹病毒。,二、微生态平衡(一)微生物因素：,1定位 定位是指生态空间的确定。不同微生物在人体不同部位上定居，对正常微生物群的检查，首先要确定其检查位置，同一种菌在原位是原籍菌，在异位就是外籍菌，两者在生物学上是相同，但在生态学上则不同。细菌在原籍对宿主有利，外籍菌可能有害。如定居肠道的大肠杆菌没有尿素酶，当定植到尿道就产生尿素酶。,2定性 定性是指微生物群落中各种群的分离与鉴定，就是确定种群的种类。定性检查应包括微生物群落中所有成员，如原虫、细菌、真菌、支原体、衣原体、病毒等等。,3定量 定量是指生境内的总菌数和各种群的活菌数的定量检查。这是检查微生态学的关键技术，如呼吸道少量大肠杆菌定居不足为奇，若成优势菌则生态失衡可能致病。大肠杆菌在肠道内一般每克内容物中不超过108，若超过这个界限，即使在原位也可致病。优势菌是决定生态平衡的核心，在肠道厌氧菌是优势菌，优势下降或消失即导致生态平衡的破坏。,4正常微生物群对宿主影响 正常微生物群中的原籍菌对宿主有益，外籍菌则有害，两者可以互相转化。以消化道菌群与人体关系为例，只有双歧杆菌与乳杆菌对人体无害，其他则在一定条件下可成为病原菌（图1）。,肠内菌群的构成 肠内菌群的功能 对宿主的影响,1、维生素、蛋白质的合成2、消化、吸收的辅助3、防止外来菌繁殖4、刺激免疫功能,菌数 菌群,共生关系108/克,类杆菌；优杆菌；消化球菌；双歧杆菌,维持健康,肠内菌群的构成 肠内菌群的功能 对宿主的影响,有毒性1、肠内腐败产物如NH3、H2S、胺、酚、靛基质2、致癌物3、毒素,菌数 菌群,共生关系 105-108/克,乳杆菌；大肠杆菌；链球菌；韦荣球菌,腹泻、便、发育障碍、动脉硬化、自身免疫病、癌症、免疫力下降,老化,肠内菌群的构成 肠内菌群的功能 对宿主的影响,潜在的致病性,菌数 菌群,腹泻、胃肠炎、菌群失调症各种内源性感染,致病性105/克以下,产气荚膜杆菌葡萄球菌变形杆菌假单胞菌,致病,三、微生态失衡与感染,正常微生物群之间、正常微生物群与宿主之间的微生态平衡在外环境影响下，由生理性组合转变为病理性组合状态即为微生态失衡，可以表现为菌群失调或/和定位转移.,（一）菌群失调：,生境内正常微生物群发生定量或定性异常变化，以量的变化为主，因此也称菌群比例失调。1、一度失调 只从细菌定量检查上有变化，临床无明显表现或轻度反应。在诱因如抗生素化学疗法停止后，不经治疗可自行恢复。这种失调为可逆性，又称亚临床型或潜伏型。,2、二度失调 菌群比例失调去除诱因后不可逆。菌群内生理波动转化为病理波动。临床表现为局限型，也称定位型，以慢性病表现为多，如慢性肠炎、慢性口腔炎或咽峡炎、慢性肾盂肾炎。 3、三度失调 原来菌群大部分被抑制，少数菌种成为优势菌。出现急性临床表现，甚至病情凶险，如伪膜性肠炎。临床又称之为菌交替症或二重感染。,（二）定位转移（又称易位）,1横向转移 正常菌群由原定位向周围转移。肝病时下消化道菌向上消化道转移。上呼吸道菌可转移至下呼吸道；下尿道菌转至肾盂。,2纵向转移：,正常菌群在粘膜与皮肤上是分层的，如口腔粘膜表层是需氧菌，中层是兼性厌氧菌，深层才是厌氧菌。如果发生生态失调，上层细菌可转向中层、深层，甚至粘膜下层，尽管未发生比例失调也可致病。如口腔粘膜上微生物的异常繁殖一般不引起症状体征；深入到上皮细胞层，临床上有卡他症状，局部水肿和炎症；转移至淋巴组织可表现淋巴结炎，甚至白细胞升高与肝脾肿大；转移到网状内皮系统的浆膜、血管内皮、关节等，可出现胸膜炎、心包炎、关节炎及局部脓肿等。,Schweinburg以同位素标记的大肠杆菌鼻饲狗模型，24小时后可在腹腔沉淀物中找到标记物，实验说明正常有少数细菌可暂时性穿过完整肠壁到达肠系膜淋巴结。具有植物血凝素或粘连素的细菌才有粘附粘膜能力，通过游走至肠腔的巨噬细胞吞噬过度生长菌，再穿壁而移位。以小鼠研究细菌移位。以小鼠研究细菌移位速度，大肠杆菌、克雷伯菌、变形杆菌和假单胞菌属等在肠系膜淋巴结（NLN）的培养阳性率达89%，乳酸杆菌、葡萄球菌、肠球菌等兼性革兰阳性菌为43%，专性厌氧菌仅30%，因此兼性革兰阴性菌与移位关系最大。,肠道微生态学的稳定性，尤其是厌氧菌是阻止细菌移位的重要因素之一。当盲肠中大肠杆菌109-10/g，或厌氧菌107/g，即可发生细菌移位。 促进肠道细菌移位的临床因素有失血性休克，滥用抗菌药物、创伤、感染、免疫功能低下等。,机体发生应激反应时，为保证心脑重要脏器的血氧供应，减少了皮肤、内脏氧的输送。肠粘膜绒毛的血管袢呈极度弯曲的环状结构，全身炎症反应综合征（SIRS）时血流短路，肠粘膜缺氧而致屏障受损。移位的细菌具有产生粘连素的基因编码或产生毒素（如坏死性酶），尤当释放大量内毒素时，可加重粘膜损伤，内毒素迅速吸收入血。SIRS的病因以内毒素为主，后者被单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞识别，释放多种细胞因子，如TNF-、IL-1、IL-6、IFN-，以及有血管活性作用的炎性介质前列腺素E2等。细胞因子诱导、激导内皮细胞和粒细胞，从而引起系列病理改变，终使细菌移位，进而扩散导致内源性感染、休克和MOF。总之胃肠道既是MOF的靶器官，也是致MOF的启动部位。,四、抗菌药物的合理使用：,（一）保持微生态的平衡：临床上治疗感染时应尽量选用不干扰或少干扰菌群的药物。针对干扰菌群程度将抗菌药物分为三类：1、不干扰者有青霉素G、头孢克罗、头孢拉定、多粘菌素、强力霉素、红霉素、喹诺酮类、替硝唑、复方新诺明等。2、干扰小者有头孢呋新、头孢噻肟。3、干扰菌群明显者有氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢三嗪、头孢他定、亚胺配能、氯林可、四环素、灭滴灵。,（二）第三代头孢菌素滥用对耐药菌的选择,G+：耐甲氧西林葡萄球菌、 耐青霉素肺炎链球菌、 耐万古霉素肠球菌、 耐万古霉素金葡菌G-： 产超广谱酶G-杆菌、 产AmPc酶G-杆菌、 产碳青霉烯酶G杆菌,抗生素应不干扰原籍菌群：,抗菌谱包括沙雷氏菌在内的肠杆菌科、假单胞菌科和不动杆菌科，以及需氧G+菌，真菌，但不损害宿主自身厌氧菌。口服不吸收，肠内有较高杀菌浓度。对大部潜在病原菌敏感。,表4 几种强有力广谱抗菌药物的比较,主要抗革兰阳性菌的抗生素与抗菌药,青霉素类：青霉素C，青霉素V耐青霉素酶的青霉素：苯唑西林，邻氯西林，二氯西林，氟氯西林，甲氧西林，萘夫西林等-内酰胺酶抑制剂合剂：阿莫西林/克拉维酸，氨苄西林/舒巴坦等大环内酯类： 一代：红霉素，柱晶白霉素，乙酰螺旋霉素，麦迪霉素 二代：罗红霉素，克拉霉素，阿奇霉素，地红霉素 三代：泰利霉素林可霉素类：林可霉素，克林霉素链阳霉素类：奎奴普丁/达福普汀糖肽类：万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁，oritavancin恶唑烷酮类：利奈唑酮其他：利福平，夫西地酸，杆菌肽,具有良好抗G+菌作用的广谱抗生素与抗菌药,广谱青霉素：氨苄西林，阿莫西林头孢菌素：第一、二、四代头孢菌素碳青霉烯：亚胺培南，培尼培南，美洛培南,药效评估,最小抑菌浓度；最小杀菌浓度；药时曲线；药时曲线下面积；胞内浓度；组织浓度；药物后效作用。,表 抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数,表 各种抗菌药物的PAE,喹诺酮类与第二、三代头孢菌素比较,适应症 轻、中、重感染 中、重度感染耐药性 较易，尤以铜绿 不易(铜绿除外)血药浓度 10mg/L 数10-100mg/L以上抗生素后效应 有 对G-无细胞内杀菌 易进入 不易前列腺 易进 不易炎性CSF 进入少 达有效水平禁忌 儿、孕、神经系疾病 无给药方式 浓度依赖 时间依赖,常用药物诱酶能力大小,具有高度诱导性 轻 中 重,各种酶抑制剂复方制剂的比较,各种头孢菌素的抗菌谱比较,抗生素干预策略(Antibiotic Policy Intervention),III代头孢菌素,过多应用,策略性换用抗生素,克雷伯菌属大肠杆菌属(产ESBL),肠球菌属,不覆盖,耐药,碳青霉烯类抑酶剂 头霉素,万古霉素,选择,VRE,肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属 (产AMPC),耐药,碳青霉烯类四代头孢菌素,（五）调整细菌种群：,1、加强对粪便菌群定量、定性分析，用口服窄谱抗生素杀灭或抑制非正常优势菌。粪便菌群正常比例大致为：革兰阳性杆菌50.274%；革兰阴性杆菌35.2944%；革兰阳性球菌210%；革兰阴性球菌0.55%。,2、先抗后调或边抗边调，用抗生素同时或之后口服活菌制剂。3、严重菌群失调，以上方法不能奏效者可进行选择性肠道局部去污染，可口服不吸收的抗菌药物将大部分肠内病原菌清扫掉，而后口服微生态调节剂。,六、选择性肠道去污染（SDD）,只用于可能肠道细菌移位的高危病人，疗程宜短。目的是不干扰原籍菌群以防止外来菌定植。所选的抗生素应： 抗菌谱包括沙雷氏菌在内的肠杆菌科、假单胞菌科和不动杆菌科，以及需氧G+菌，真菌，但不损害宿主自身厌氧菌。 口服不吸收，肠内有较高杀菌浓度。 对大部分潜在病原菌敏感。 受食物、粪便成分影响少。常用药物有多粘菌素E、妥布霉素、二性霉素B、新霉素、庆大霉素、制霉菌素等。,SDD口服发挥作用需12天，因此早期需配合短期全身抗菌治疗，头孢氨噻肟是适宜药物之一。SDD的使用目前尚有争议，有学者认为可导致耐药菌产生。另有学者认为上述药物味苦不易为病人接受，但多数学者认为利多于弊，也可以先作粪便涂片，针对非正常优势菌进行选药。,七、调整细菌种群：,1、加强对粪便菌群定量、定性分析，用口服窄谱抗生素杀灭或抑制非正常优势菌。2、先抗后调或边抗边调，用抗生素同时或之后口服活菌制剂。3、严重菌群失调，以上方法不能奏效者可进行选择性肠道局部去污染，可口服不吸收的抗菌药物将大部分肠内病原菌清扫掉，而后口服微生态调节剂。,表 简表法报告菌群方法范例,