利拉鲁肽治疗糖尿病——病例分享ppt课件.pptx
利拉鲁肽病例分享,病例基本信息,患者罗*，男，65岁主诉“反复多饮、多尿16年，解泡沫尿4年” 患者16年前出现口干、多饮、多尿，伴多食善饥，消瘦（体重下降不详），无视物模糊，无泡沫尿，无肢体麻木刺痛，就诊当地医院，诊为“2型糖尿病”，始予降糖治疗（胰岛素及二甲双胍，具体不详），症状缓解后停用胰岛素，症状反复。 4年前曾住我科，出院后定期我科门诊随访，先后皮下注射诺和锐30、优泌乐25、速秀霖25联合口服降糖药（二甲双胍、阿卡波糖片）控制血糖，平素监测餐后血糖波动于10-14mmol/L。 2年前出现泡沫尿，无下肢浮肿，门诊查尿A/C:150mg/g，复于我科住院，出院后长期予“地特胰岛素注射液 18单位，盐酸二甲双胍片，米格列醇片 ，西格列汀，瑞格列奈片 ，血糖控制平稳。 1年前复出现多饮、多尿、泡沫尿，血糖波动于10+mmol/L，复诊我院门诊，改予“速秀霖16u ，地特胰岛素注射液 20单位 ，盐酸二甲双胍片 ，利格列汀5mg qd”，血糖仍控制欠佳，今复诊我科，入院时间：“2型糖尿病性肾病”于2020年4月9日09时35分收住入院。,体格检查,查体：T:36.0 ，P:68次/分 ，R:20次/分BP:155/78 mmHg,实验室检查,辅助检查,临床诊断,1、2型糖尿病性肾病（A4G1期）2、2型糖尿病性周围神经病变3、2型糖尿病性心脏自主神经病变4、面神经炎5、高血压病3级（极高危） 高血压性心脏病6、双下肢动脉粥样硬化7、双肺结节8、脂肪肝9、左肾结石,2019 ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期合并心血管疾病指南对糖尿病患者的心血管风险分层,i. 靶器官损害：蛋白尿，肾功能损害，左心室肥厚，或视网膜病变ii. 主要危险因素：年龄，高血压，血脂异常，吸烟，肥胖,本病例特点,65岁，男性、BMI=27.1糖尿病病程长达16余年、血糖控制不达标糖尿病合并CKD，下肢动脉硬化、高血压，肥胖，年龄等危险因素，心血管分层属于极高危的糖尿病患者，需要使用具有心血管获益的降糖方案；,2019 ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期合并心血管疾病指南推荐T2DM合并ASCVD患者或CV高风险人群优选GLP-1RA治疗,2020 ADA糖尿病诊疗标准T2DM药物治疗路径总览,无论使用何种降糖药，当有这些顾虑时，可按指南路径选择,5.尽管对CVD的影响尚不清楚，但低剂量耐受性更好6.选择低血糖风险低的新一代SU,格列美脲显示了与DPP-4i类似的CV安全性7.德谷胰岛素/甘精胰岛素U300利拉鲁肽度拉糖肽艾塞那肽利司那肽9.如无特殊合并症（如不伴确诊的CVD，低血糖风险低，对避免体重增加的需求不高或无体重相关合并症）10.需考虑到药物花费具有国家和地区特异性。在一些国家，TZDs相对更贵而DPP-4i相对更便宜,1.已证实具有CVD获益是指说明书中有减少CVD事件的适应症2.需注意SGLT-2i的起始和继续治疗存在差异，因为每个药物的eGFR适用区间不同3.恩格列净，卡格列净和达格列净在CVOT中均显示能降低HF风险、延缓CKD进展。卡格列净主要肾脏结局数据出自CREDENCE研究，达格列净主要心脏衰竭结果数据出自DAPA-HF研究4.德谷胰岛素和甘精胰岛素U100均证实具有CV安全性,Diabetes Care 2020;43(Suppl. 1):S1S212.,LVH:左心室肥大HFrEF:射血分数下降的心力衰竭LVEF:左室射血分数UACR:尿白蛋白/肌酐比值,特别是HFrEF ( LVEF45% ) CKD: eGFR30-60mL/min/1.73m2或UACR30 mg/g，特别是UACR300 mg/g,2020ADA推荐：无论HbA1c是否达标，以ASCVD为主的患者推荐选择联合具有CVD获益的GLP-1RA,无论使用何种降糖药，当有这些顾虑时，可按指南路径选择,5.尽管对CVD的影响尚不清楚，但低剂量耐受性更好6.选择低血糖风险低的新一代SU,格列美脲显示了与DPP-4i类似的CV安全性7.德谷胰岛素/甘精胰岛素U300利拉鲁肽度拉糖肽艾塞那肽利司那肽9.如无特殊合并症（如不伴确诊的CVD，低血糖风险低，对避免体重增加的需求不高或无体重相关合并症）10.需考虑到药物花费具有国家和地区特异性。在一些国家，TZDs相对更贵而DPP-4i相对更便宜,1.已证实具有CVD获益是指说明书中有减少CVD事件的适应症2.需注意SGLT-2i的起始和继续治疗存在差异，因为每个药物的eGFR适用区间不同3.恩格列净，卡格列净和达格列净在CVOT中均显示能降低HF风险、延缓CKD进展。卡格列净主要肾脏结局数据出自CREDENCE研究，达格列净主要心脏衰竭结果数据出自DAPA-HF研究4.德谷胰岛素和甘精胰岛素U100均证实具有CV安全性,Diabetes Care 2020;43(Suppl. 1):S1S212.,特别是HFrEF，( LVEF45% ) CKD: eGFR30-60mL/min/1.73m2或UACR30mg/g，特别是UACR300 mg/g,利拉鲁肽是中国目前唯一具有降低心血管风险适应症的降糖药物,2020年5月14日，国家药品监督管理局批准了诺和力的心血管适应症上市申请,GLP-1RA抑制动脉粥样硬化形成和进展的潜在机制,Rizzo M, et al. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018;1864:2814-2821.,抗动脉粥样硬化,心脏保护,LDL，低密度脂蛋白；sdLDL，小而密低密度脂蛋白；ROS，活性氧,利拉鲁肽可减轻氧化LDL(ox-LDL)诱导的血管内皮损伤,Wen Yue, et al. IUBMB Life. 2019;71(9):1347-1354.,ox-LDL,利拉鲁肽,ox-LDL,利拉鲁肽,ox-LDL诱导的血管内皮细胞损伤是动脉硬化斑块形成的重要步骤。一项在人主动脉内皮细胞中进行的体外研究显示，利拉鲁肽可减轻ox-LDL导致的内皮细胞通透性增加，单核细胞黏附，以及NO生成减少。并揭示该类作用可能通过ERK5-KLF2信号通路所实现。,单核细胞聚集,NO生成,内皮通透性,*, #, $表示分别与自身前一组相比p0.01,利拉鲁肽抑制晚期糖基化终末产物(AGE)诱导的冠状动脉平滑肌细胞改变,Beibing Di, et al. Peptides. 2019;112:125132.,*与BSA(牛血清白蛋白)或对照组比较p0.05，#与AGEs组比较p0.05,在糖尿病患者冠脉病变中发现，血管平滑肌细胞存在亚型转换，常表现为从梭状收缩亚型转换为菱形分泌亚型，从而加速冠状动脉粥样硬化。既往研究认为，AGEs在这一过程中起重要作用一项在大鼠冠状动脉平滑肌细胞中进行的体外研究显示，利拉鲁肽可显著抑制AGEs诱导的冠脉平滑肌细胞形态改变及收缩纤维解离。同时，可减少AGEs诱导的平滑肌细胞来源的I型胶原生成和分泌。上述作用通过抑制NF-B信号通路及激活PKA信号通路实现,利拉鲁肽减少高血脂、糖尿病导致的动脉硬化斑块形成,Masakazu Koshibu, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2019;316:E895E907.,*P0.05与正常血糖对照组相比；*P0.01与正常血糖对照组相比.,*,*,*P0.05与正常血糖对照组相比；*P0.01与正常血糖对照组相比；P0.05与盐水组相比,糖尿病患者多合并脂质代谢异常，两者可相互促进加速动脉硬化进程一项动物研究显示，在应用STZ诱导高血糖的ApoE-/-小鼠中，即使在各组代谢指标无明显差异的情况下，利拉鲁肽干预的小鼠的动脉硬化脂质斑块容量、斑块体积以及斑块内巨噬细胞均显著低于对照组,利拉鲁肽可抑制血小板激活和聚集,Cristina Barale, et al. Thromb Haemost. 2017;117:11151128.,一项体外研究采用从健康志愿者体内采集的血小板，将其暴露于native GLP-1(7-36)，GLP-1代谢产物(9-36)及GLP-1类似物利拉鲁肽中，结果显示包括利拉鲁肽在内的所有GLP-1相关肽类均可减少花生四烯酸(AA)诱导的血小板激活，以及胶原途径的血小板聚集。这一过程可能通过GLP-1样肽增加NO生成相关,AA途径的血小板最大聚集,胶原途径的血小板最大聚集,注：硝普钠(SNP)为一氧化氮外源供体； Exendin(9-39)：GLP-1R特异性拮抗剂,*p 0.05与单独SNP组相比, # p0.05与基础组相比.,里程碑式的LEADER研究证实了利拉鲁肽的心血管获益,LEADER研究,Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results,研究目的,国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访3B期临床研究旨在伴CVD高风险的成年T2DM患者中，评估标准治疗联合利拉鲁肽或安慰剂治疗心血管事件发生情况非劣效性检验（如果危险比的双侧95%置信区间上限小于1.30，则达到了非劣效性）优效性检验（如果危险比的双侧95%置信区间上限小于1.00，则达到了优效性）,主要和次要终点,N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4)：311-22.,9,LEADER研究设计,主要入选标准, 2型糖尿病患者，HbA1c7.0% 未使用降糖药物治疗；OADs和/或基础胰岛素/预混胰岛素 年龄50岁伴确诊心血管疾病或慢性肾衰竭 或 年龄60岁伴心血管疾病风险,主要排除标准, T1DM 使用GLP-1RAs，DPP-4i，普兰林肽或速效胰岛素 MEN-2或甲状腺髓样癌家族史或既往史,HbA1c, 糖化血红蛋白; OAD, 口服降糖药; OD, 一日一次; MEN-2, 2型多发性内分泌肿瘤。,N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4)：311-22.,10,患者基线心血管疾病特征（两组统计均无显著差异）,其中合并明确ASCVD的患者占整体入组人群比例的72.4%,N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4)：311-22.,12,患者基线心血管药物使用情况,ACEI，血管紧张素转化酶抑制剂；ARB，血管紧张素受体阻滞剂,N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4)：311-22.,14,LEADER研究中，大部分人群按照指南应用了具有心血管保护作用的药物,N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4)：311-22.,安慰剂组引入了更多的心血管保护药物最终，两组患者应用ACEI/ARB比例均超过95%，应用他汀比例均超过80%，应用抗血小板药比例均超过80%所有p值均大于0.5,均超过95%,均超过80%,均超过80%,15,研究结果：利拉鲁肽组主要心血管事件风险显著下降13%,发生主要心血管事件的患者比例 (%),安慰剂,利拉鲁肽,自随机后的时间 (月),HR：0.8795% CI(0.78-0.97)p0.001 非劣效性p=0.01 优效,主要心血管不良事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中,超过54个月继续随访的患者比例不到10%，因此54个月时终止分析。 CI: 置信区间; HR: 风险比,N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4)：311-22.,16,利拉鲁肽组心血管死亡风险显著下降22%,发生心血管死亡患者比例(%),N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4)：311-22.,超过54个月继续随访的患者比例不到10%，因此54个月时终止分析。 CI: 置信区间; HR: 风险比,自随机后的时间(月),安慰剂,利拉鲁肽,HR：0.7895% CI (0.66 ; 0.93)p=0.007,18,利拉鲁肽组显著降低全因死亡风险达15%,全因死亡患者比例(%),Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.,随机后时间(月),安慰剂,利拉鲁肽,HR：0.85(95%CI:0.74,0.97)P=0.02,19,利拉鲁肽组肾脏事件风险显著降低22%,肾脏事件风险的患者比例(%),Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827,超过54个月继续随访的患者比例不到10%，因此54个月时终止分析。CI: 置信区间; HR: 风险比,自随机后的时间(月),安慰剂,利拉鲁肽,HR：0.7895% CI(0.67-0.92)p=0.003,肾脏事件：新发大量蛋白尿，血清肌酐倍增，终末期肾病或肾脏死亡,21,0.125,LEADER研究事后分析：,利拉鲁肽心血管获益独立于基线血脂和他汀应用,Bernard Zinman, et al. Diabetes Care 2018;41:17831791,一项LEADER研究事后分析提示，利拉鲁肽心血管获益独立于基线LDL-C，即使在LDL-C达标的患者中，应用利拉鲁肽仍可减少MACE发生率；也独立于他汀应用，患者无论是否应用他汀，利拉鲁肽均能减少MACE发生。,安慰剂更优,利拉鲁肽更优,HR,0.25,0.5,1,4,2,23,治疗经过,出院情况,1.低脂糖尿病饮食。2.1周后门诊随访。定期监测血糖、血脂，复查尿A/C。3.出院带药： 降糖方案： 盐酸二甲双胍片0.5g tid，利拉鲁肽注射液1.8mg 皮下注射 qd，达格列净10mg qd 其他用药方案： 培哚普利叔丁胺片4mg qd，琥珀酸美托洛尔缓释片95mg qd，匹伐他汀钙片2mg qn，阿司匹林肠溶片0.1g qd，甲钴胺片0.5mg tid。,治疗体会,利拉鲁肽联合胰岛素治疗，可以有效减少胰岛素日剂量，根据病人血糖控制情况，大部分患者胰岛素可以减量或撤掉； 该病人由1天4针胰岛素共68U-1天1针利拉鲁肽1.8mg,胰岛素全部停掉利拉鲁肽是糖尿病患者的优选（特别是对于糖尿病合并ASCVD或CV高风险人群），降糖同时还能带来远期的心血管获益。,
