包装材料和容器变更的技术要求及案例分析(54张)课件.ppt

包装材料和容器变更的技术要求及案例分析,包装材料和容器变更的技术要求及案例分析,主要内容,一、前言二、包装变更研究的总体思路三、包装变更的风险评估及技术要求四、存在的主要问题及案例分析五、结语,主要内容一、前言,一、前言,包装的作用及其应具备的特性包装材料选择和变更的原则及关注点,一、前言包装的作用及其应具备的特性,包装的作用及其应具备的特性 容纳和保护活性物质或制剂 直接包装和次级包装 次级包装用于活性物质或制剂的额外保护 包装须适用于其预期的临床用途，并应具备：保护作用、相容性、安全性与功能性,包装的作用及其应具备的特性,包装材料选择和变更的原则及关注点 包装材料选择和变更的原则 应围绕包装应具备的特性 为活性物质或制剂提供保护，尽量避免外界因素对产品质量的影响（光照、氧气、水蒸气、微生物污染等） 与活性物质或制剂具有良好的相容性（即不能引入引发安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性要求；也不能造成包装材料性能的破坏） 符合产品本身能达到的无菌保证水平的要求 包装材料符合安全性要求 重点关注稳定性、无菌保证水平、相容性和安全性,包装材料选择和变更的原则及关注点,二、包装变更研究的总体思路,围绕变更研究的目的证明变更的包装是合理的变更包装能对保证产品的质量和稳定性起到有益的作用，或该作用至少不降低药品与包装材料具有良好的相容性变更包装未降低无菌药品本身能达到的无菌保证水平 欧盟灭菌方法选择决策树（1999年8月）应根据特定处方选择最佳灭菌方法，然后再选择包装材料变更的包装材料/容器符合药用要求，并获得包装材料和容器注册证，同时还应符合安全性要求,二、包装变更研究的总体思路围绕变更研究的目的证明变更的包装,包装变更研究的逻辑过程,应明确变更的理由及变更可能引入的风险针对变更可能引入的风险设计相应的试验进行研究 变更包装是否会对产品的质量和稳定性产生影响（包装保护作用、浸出物对产品质量和稳定性的影响） 变更包装是否会降低最终灭菌产品的无菌保证水平（由材料耐热性导致的产品无菌保证水平的降低，包装材料与产品本身能达到的无菌保证水平的匹配性） 变更包装是否会引入可能引发安全性的浸出物 （包装材料中的添加物及降解物迁移至药品中的安全性） 变更材料本身的安全性是否符合要求,包装变更研究的逻辑过程应明确变更的理由及变更可能引入的风险,对研究结果进行分析总结，证明变更未对产品安全性、有效性和质量可控性产生影响或负面影响，变更是合理的将变更研究的过程及结果在申报资料中完整呈现,对研究结果进行分析总结，证明变更未对产品安全性、有效性和质量,包装变更研究的主要内容：,对拟变更的包装材料配方中的成分进行毒性评估必要时进行生物反应性试验（参照USP，V类）进行稳定性研究 证明包装的保护作用，并对产品质量不产生影响 影响因素、加速试验和长期试验进行无菌工艺研究（最终灭菌的无菌制剂） 证明包装材料可以耐受产品本身能达到的无菌包装水平的灭菌工艺条件 过度杀灭法或残存概率法进行药品与包装材料/容器的相容性研究 证明包装材料不会引入引发安全性的浸出物及其对药物的吸附不会影响产品的质量和有效性,包装变更研究的主要内容：对拟变更的包装材料配方中的成分进行毒,相容性是药品包装必须具备的特性之一相容性研究是证明包装材料/容器与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生改变，或者产生安全性风险的过程 相容性研究包括二个方面包装对药品的影响 药品对包装的影响,相容性是药品包装必须具备的特性之一,包装对药品的影响,提取试验 （发现并量化潜在的浸出物、验证材料的配方和工艺）迁移试验 （监测从包装容器中迁移至制剂中浸出物的种类及水平）吸附试验 （监测活性成分或功能性辅料吸附或浸入至材料中的量）安全性评估 （评估有效期内制剂中浸出物水平的安全性）,包装对药品的影响提取试验,药品对包装的影响,药品腐蚀包装材料造成材料性能破坏等 通常除药品对包装材料产生影响并导致其性能破坏需要更换包装材料的情况外，相容性研究主要是针对包装对药品的影响进行迁移试验、吸附试验可以和稳定性试验一同设计,药品对包装的影响药品腐蚀包装材料造成材料性能破坏等,三、包装变更的风险评估及技术要求,（一）包装变更的风险评估（风险来源、风险高低）制剂的特点、材料的特性给药途径包装材料/容器与药品发生相互作用的可能性、类变更,三、包装变更的风险评估及技术要求（一）包装变更的风险评估,包装变更风险评估的考虑要点制剂的特点液体制剂/半固体制剂/固体制剂无菌制剂/非无菌制剂无菌制剂的灭菌方式（过度杀灭法/残存概率法）材料的特性玻璃（钠钙玻璃、硼硅玻璃）塑料（聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃、多层共挤膜）橡胶（卤化橡胶、硅橡胶）金属（铝管、铝箔）给药途径吸入制剂/注射剂/眼用制剂/口服制剂/外用制剂包装材料/容器与药品发生相互作用的可能性,包装变更风险评估的考虑要点,不同给药途径制剂与包装容器发生相互作用的风险分级表,不同给药途径制剂与包装容器发生相互作用的风险分级表不同给药途,高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂、吸入溶液剂、混悬剂、喷雾剂及鼻喷雾剂等）、注射液（溶液型、混悬型）、滴眼液（溶液型、混悬型）等变更包装，因其与药品发生相互作用的可能性较大，大多属类变更,高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂、吸入溶液剂、混悬剂、喷雾剂,（二）变更的技术要求核心证明变更包装材料/容器是合理的或是可接受的根据制剂的特点、材料的特性、给药途径及包装的变更情况，分析评估变更对产品质量、无菌保证水平、安全性和有效性产生的影响及影响的程度设计并进行一系列试验，包括稳定性试验、包装容器密封性和完整性试验、灭菌条件试验、相容性试验（提取试验、迁移试验、吸附试验）等对试验结果进行评估：稳定性和密封完整性（保护性）、无菌保证水平（材料适应性）、浸出物的种类及水平（相容性、安全性）证明拟变更的包装材料/容器有益于产品质量稳定及安全性，或对产品质量稳定性、安全性不产生影响或不足以造成不可接受的药品质量变化及安全性风险,（二）变更的技术要求,证明变更的包装对药品具有保护作用产品质量稳定可以避免光照、氧气、水分、微生物等的影响证明变更的包装与产品本身能达到的无菌保证水平相适应产品可耐受过度杀灭的灭菌工艺（F012），包装材料也能适应过度杀灭的工艺条件证明变更的包装与药品的相容性良好包装材料对活性成分或功能性辅料的吸附不会影响产品的质量包装材料中成分的溶出不会导致活性成分的降解，药液出现沉淀、可见异物、变色或影响产品质量的pH值变化有效期内制剂中浸出物的种类及水平符合安全性要求（根据浸出物的PDE、临床最大用量，进行安全性评估）,证明变更的包装对药品具有保护作用,四、存在的主要问题及案例分析,包装变更的原因包装的变更事项变更研究中存在的主要问题案例分析,四、存在的主要问题及案例分析包装变更的原因,包装变更的原因,根据国家相关要求进行的变更（安瓿装粉针改为西林瓶装，天然胶塞改为卤化丁基胶塞）贮存过程中出现需要改善的质量问题（药液出现沉淀、可见异物、变色等）降低包装成本提高运输方便性（如玻璃瓶改为共挤输液膜袋）更换生产设备,包装变更的原因根据国家相关要求进行的变更（安瓿装粉针改为西,包装的变更事项,变更包装材料/容器的生产厂或供应商变更直接接触药品的包装材料和容器（包装材料的类型、容器的大小和形状）增加包装系统组件表面复膜变更包装系统中的附属物变更次级包装（增加额外保护）,包装的变更事项变更包装材料/容器的生产厂或供应商,变更研究中存在的主要问题,变更的理由不合理（未考虑产品自身的特点）对变更的风险分析评估不足，相应的研究设计不全面（如，未进行药品与包装材料/容器的相容性研究）研究结果不能反映变更的合理性（关键研究缺失或不规范，如，未进行相容性研究或研究不规范，可提取物及浸出物研究不全面，无法判断变更的合理性）未对研究结果进行分析评估或缺乏支持性依据（仅给出研究数据，未对结果进行分析及安全性评估；或说明其研究结果证明变更是合理性，却无相关支持性依据）,变更研究中存在的主要问题变更的理由不合理（未考虑产品自身的,变更理由不合理,因更换生产设备，所有该剂型品种均变更包装 原玻璃瓶包装输液品种全部变更为聚丙烯塑料瓶包装 该品种原采用的灭菌工艺条件121/15分钟（F012） 变更塑料瓶后变更灭菌工艺条件为115/40分钟 由过度杀灭法降低至残存概率法 其说明受塑料瓶耐热性限制，变更包装并调整灭菌工艺未考虑产品自身能达到的无菌保证水平-变更不合理,变更理由不合理因更换生产设备，所有该剂型品种均变更包装,变更风险分析评估不足，研究设计不全面,案例：中/长链脂肪乳注射液（C8-24） 250ml含25g（大豆油），25g（中链甘油三酸酯）， 3g（卵磷脂），6.25g（甘油）包装：钠钙玻璃输液瓶加氯化丁基胶塞变更申请：将氯化丁基胶塞变更为溴化丁基胶塞研究内容：变更前后样品进行了全面的质量对比研究 变更后三批样品（倒置方式）进行6个月加速和6个月长期稳定性试验，考察的质量指标全面合理 处方工艺未变，灭菌条件117/30min，F012,变更风险分析评估不足，研究设计不全面案例：中/长链脂肪乳注射,存在问题：未进行制剂与溴化丁基胶塞的相容性研究评价：该品为注射剂，属高风险制剂；且为油性溶液，与包装材料发生相互作用的可能性较大未进行相容性研究，支持其变更的关键性研究缺失处理：应根据溴化丁基胶塞所含组分及添加剂情况，建立灵敏、可行的检测方法，进行制剂与溴化丁基胶塞的相容性研究；可对容器导致加速或长期试验样品进行浸出物检测，并对浸出物水平的安全性进行评估，同时应有支持浸出物安全性的依据,存在问题：未进行制剂与溴化丁基胶塞的相容性研究,未对研究结果进行分析评估或缺乏支持性依据,案例：XXX氯化钠注射液包装：钠钙玻璃输液瓶加氯化丁基胶塞变更申请：拟变更为三层共挤输液用膜制袋包装研究内容：变更前后样品进行了全面的质量对比研究 变更后三批样品进行了6个月加速和6个月长期稳定性试验，考察的质量指标全面合理（失水率） 列表汇总了拟变更包装三层共挤输液膜、聚丙烯组合盖和聚丙烯接口的组成及添加剂，进行了药品与变更包装的相容性研究 处方工艺未变，灭菌条件121/12min，F012,未对研究结果进行分析评估或缺乏支持性依据案例：XXX氯化钠注,迁移试验添加剂检出量,迁移试验添加剂检出量添加剂迁移试验检出浓度Irganox 1,存在问题：仅罗列了浸出物的检出浓度，未对结果进行分析及安全性评估评价：进行了变更包装的保护性、灭菌工艺研究与验证、包装密封完整性试验，汇总了迁移试验制剂中浸出物的种类及水平，但未对结果进行分析及安全性评估处理：应根据浸出物实测数据，结合该药临床最大用量，计算人每日最大摄入量；并与各浸出物人每日允许暴露量（PDE）进行比较，说明变更包装引入的浸出物水平是否符合安全性要求,存在问题：仅罗列了浸出物的检出浓度，未对结果进行分析及安全性,因固体制剂与包装发生相互作用的可能性较小，故一般可不考虑进行相容性研究；该类制剂变更包装重点关注产品质量和稳定性应不降低，变更包装对光照的保护作用，以及对氧气、水蒸气、微生物等的隔绝密封作用对高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂，吸入溶液剂、混悬剂，喷雾剂及鼻喷雾剂等）、注射液（溶液型、混悬型）、滴眼液（溶液型、混悬型）等，因包装与药品发生相互作用的可能性较大，故变更包装除应进行包装保护性、与工艺适应性研究外，还应进行与药品的相容性研究,因固体制剂与包装发生相互作用的可能性较小，故一般可不考虑进,相容性研究的六个步骤：,1.确定直接接触药品的包装组件2.了解包装组件材料的组成及生产工艺3.分别对包装组件材料进行提取研究4.进行药品与包装容器的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验5.对制剂的浸出物水平进行安全性评估6.对药品与包装容器的相容性研究结果进行总结,相容性研究的六个步骤：1.确定直接接触药品的包装组件,相容性研究的内容：,了解包装容器组件材料的组成及生产工艺（根据材料配方及工艺信息，评估、判断材料是否符合安全性要求，并预测可提取物和浸出物）进行药品与包装容器的相容性研究，包括材料的提取试验、包装容器的迁移试验和吸附试验建立可提取物和浸出物测定方法并进行方法学验证对相容性研究结果进行分析及安全性评估,相容性研究的内容：了解包装容器组件材料的组成及生产工艺,根据材料配方及工艺信息，评估、判断材料的安全性,材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加成分的安全性材料的生物安全性-生物反应性试验及结果判断可参照美国药典（USPV类）方法欧洲药典（EP）收载了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加剂，包括分子结构，化学名称、最低限量和测定方法企业可参考USP和EP，并根据对材料配方中成分毒性的认知，确定是否选择使用该包装材料（材料选择早期安全性评估）,根据材料配方及工艺信息，评估、判断材料的安全性材料的安全性,提醒：获得详细的材料组成及工艺信息是非常重要的药品生产企业应与包装容器及材料生产商保持密切的联系及有效的沟通，以获得组件材料的配方及工艺信息理想状态：材料生产商与药品生产企业在协议下分享材料的配方及生产工艺，包括材料的成分、添加物质及对相对含量、工艺流程等否则：基于不准确信息的判断可能造成研究资源的浪费,提醒：获得详细的材料组成及工艺信息是非常重要的,药品与包装容器相容性研究试验包括：,提取试验（针对包装组件材料，获得可提取物信息）发现并量化潜在的浸出物，验证材料的配方及工艺迁移试验（针对包装容器，获得浸出物信息）监测从包装容器中迁移进入制剂中的物质及水平通过加速或长期稳定性试验（注意制剂应与包装组件材料充分接触）增加相应的检测目标化合物吸附试验（针对包装容器）活性成分和/或功能性辅料是否会被材料吸附或浸入材料而导致制剂质量改变加速和长期稳定性试验，监测活性成分及辅料的含量,药品与包装容器相容性研究试验包括：提取试验（针对包装组件材料,提取试验：,材料样品的前处理（洗净、剪成0.5cm2cm条状）提取溶剂的选择（与制剂的理化性质相同或相似）提取条件的确定（尽可能多地提取出材料中的可提取物；但应注意提取条件不能太过剧烈，以避免可提取物完全不能反映浸出物的情况）建立灵敏、专属的分析方法（针对材料配方组成及工艺添加物；通常采用GC、HPLC、IC、ICP、AAS法及联机技术等，重点考察方法的灵敏度和专属性）汇总可提取物信息并进行分析（预测浸出物）（单体、添加剂、降解物、引发剂等）,提取试验：材料样品的前处理（洗净、剪成0.5cm2cm条,提取溶剂的pH、极性及离子强度等与制剂相同或相似 通常选择注射用水、0.9%氯化钠注射液、pH3.5缓冲液、pH8.0缓冲液、10%或15%乙醇、异丙醇（模仿抛射剂HFA与乙醇共溶物）根据制剂临床用法计算提取材料与提取溶剂的配比（表面积/重量与提取溶剂的比例）通常采用加热、索氏提取、回流或超声等方法提取，也可参考灭菌工艺条件，适当提高加热温度或延长加热时间,提取溶剂的pH、极性及离子强度等与制剂相同或相似,迁移试验：,试验条件：同加速和长期稳定性试验样品放置：制剂与包装容器组件充分接触（正置/倒置）考察时间点：至少包括稳定性试验的起始点和终点，中间时间点可适当调整考察项目：根据可提取物信息设定潜在的目标浸出物，以及包装材料成分和添加剂的降解物及其与其他成分反应生产的新的物质,迁移试验：试验条件：同加速和长期稳定性试验,建立灵敏、专属、准确的分析方法（针对浸出物：通常常用GC、HPLC、IC、ICP、AAS法及联机技术等，需进行全面的方法学验证）汇总浸出物信息并进行安全性评估（列表：浸出物名称、最高检出浓度、人每日最大摄入量、人每日允许暴露量、安全边际等）,建立灵敏、专属、准确的分析方法,如果包装材料由不同的材料分层组成（三层、五层共挤膜袋），则不仅要评估最内层成分迁移至药品中的可能性，还应考虑中层、外层成分迁移至药品中的可能性；同时还必须要证明在外层的油墨或粘合剂不会迁移入药品中 半透性材料包装均应进行外层油墨或粘合剂不会迁移入药品中的研究,如果包装材料由不同的材料分层组成（三层、五层共挤膜袋），,吸附试验：,试验条件：同加速和长期稳定性试验，吸附试验与稳定性试验同时进行（也可通过稳定性结果说明吸附情况）样品放置：同迁移试验考察时间点：同加速和长期稳定性试验考察项目：同稳定性试验，增加功能性辅料含量测定分析方法：同制剂质量研究方法，建立功能性辅料含量测定方法并进行验证空白试验（必要时）：选择硼硅玻璃或聚四氟乙烯等惰性容器作对照进行平行试验消除干扰（正常消耗量）结果分析：评估吸附对制剂质量的影响,吸附试验：试验条件：同加速和长期稳定性试验，吸附试验与稳定性,相容性试验安全性评估：,提取试验获得的可提取物信息，主要用于预测浸出物及指导后续的迁移试验；迁移试验获得的浸出物结果才是进行相容性研究安全性评估的数据依据根据制剂临床使用情况（每日最大用量），由浸出物浓度计算出人每日最大摄入的浸出物量，并与该浸出物人每日允许暴露量（PDE）进行比较，得出该浸出物水平是否符合安全性要求的结论,相容性试验安全性评估：提取试验获得的可提取物信息，主要用,人每日允许暴露量（PDE）,由文献、毒性数据库获得浸出物的PDE通过进行相应的安全性试验获得浸出物的PDE由文献、毒性数据库无法获得浸出物的PDE，且又未进行相应的安全性试验时，可采用安全性阈值（SCT）进行安全性评估（不同给药途径的SCT不同）,人每日允许暴露量（PDE）由文献、毒性数据库获得浸出物的PD,安全性阈值（SCT）：当浸出物水平低于这个值时，即使具有致癌性，其对安全性的影响也可以忽略不计欧洲药品局（EMA）和美国FDA推荐遗传毒性致癌物的毒性阈值（TTC）为1.5g/日美国产品质量研究学会（PQRI）推荐吸入制剂的SCT为0.15g/日，注射剂的SCT为1.5g/日,安全性阈值（SCT）：当浸出物水平低于这个值时，即使具有,案例分析,1.XXX氯化钠注射液（250mL）变更申请：玻璃输液瓶变更为三层共挤输液膜袋（三层共挤输液用膜、塑料输液容器聚丙烯接口、塑料输液容器用聚丙烯组合盖-拉环式）变更风险分析：变更的包装材料配方中成分的安全性是否符合要求？大容量注射液，采用最终灭菌工艺，灭菌条件115/35min，残存概率法；三层共挤输液膜袋等是否可以满足相应的灭菌工艺要求，且工艺参数不变？,案例分析1.XXX氯化钠注射液（250mL）,三层共挤输液膜袋为半透性材料，能否保证效期内制剂质量稳定，包括失水率等，达到与产品质量要求相符的保护作用？三层共挤输液膜袋组件材料配方中含有多种抗氧剂及添加剂，其是否会迁移至药液中产生安全性风险；主药是否被材料吸附，并对制剂质量产生影响？ 变更研究：明细包装组件材料配方，进行材料使用安全性早期评估 变更包装灭菌工艺验证、容器密封完整性验证 相容性研究（迁移试验、吸附试验、安全性评估） 稳定性试验（低湿条件下失水率）,三层共挤输液膜袋为半透性材料，能否保证效期内制剂质量稳定，包,三层共挤输液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯组合盖添加剂信息,三层共挤输液膜袋塑料输液容器聚丙烯接口塑料输液容器用聚丙烯组,三层共挤输液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯组合盖添加剂种类和含量，符合EP规定；每种树脂中添加抗氧剂种类不超过3种，总量不超过0.3%三层共挤输液用膜质量标准显示其适应性试验温度为121/15min，组合盖和接口为121/30min；本品灭菌条件为115/35min，变更包装可耐受该灭菌条件 进行了全面的灭菌工艺验证，包括空载热分布、满载热分布、热穿透、灭菌前微生物污染水平监测及生物指示剂挑战试验半透性容器的保护作用（水蒸气密封性）,三层共挤输液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯组合盖添加剂种类和含量，,变更包装三批样品在加速试验条件下水蒸气透过量,表明三层共挤输液膜袋具有较好的水蒸气密封性,批号失水百分率（%）1月2月3月6月101209010.08,相容性研究,1.迁移试验 加速、长期稳定性试验样品 针对材料配方中的添加物，选择HPLC、GC-MS和ICP法，进行了全面的方法学验证，包括专属性、线性、精密度、回收率、最低检测限和最低定量限 检测结果列表，进行安全性评估2.吸附试验 加速、长期稳定性试验样品 考察主药含量等指标，与原玻璃包装产品进行对比（消除空白干扰）,相容性研究1.迁移试验,抗氧剂每日允许暴露量方法灵敏度实际迁移量（g/ml ）迁移,由上表可看出，浸出物抗氧剂10100.05g/ml，其余四种抗氧剂均未检出；另，检出苯乙烯单体（三层共挤输液膜内层、中层、外层除聚丙烯外，还有SEB，SEB是苯乙烯、乙烯、丁烯共聚物）0.6ng/ml，铝、镁含量均0.2g/ml用法用量：成人一般一次250ml500ml，一日12次。即成人每日最大使用体积为1000ml抗氧剂1010每日摄入量为50g，苯乙烯0.6g，铝、镁均为200g；各添加物的迁移量远小于其每日允许暴露量（PDE），符合安全性要求,由上表可看出，浸出物抗氧剂10100.05g/ml，其,案例分析,2.XXX葡萄糖注射液变更申请：在原包装基础上，增加初级膜袋外加用于避光和物理保护的次级铝箔包装包装组件：初级膜袋、注塑模制管、盖帽、铝箔外袋变更风险分析：包装材料的安全性无菌保证水平（过度杀灭法）包装的保护性（产品质量稳定性）和容器密封完整性包装与药品的相容性,案例分析2.XXX葡萄糖注射液,五、结语,药品生产企业是包装变更及变更研究的主体其熟知产品的特性并了解变更、变更的程度及变更可能引发的风险根据产品的特性，分析评估拟进行的变更可能对产品质量、稳定性、无菌保证水平、安全性和有效性产生的影响针对变更（包括关联变更）可能产生的风险，设计相应的试验进行研究与验证；对高风险制剂变更包装除考虑包装的保护性、灭菌工艺适应性，还应进行相容性研究对研究结果进行分析总结，证明变更未对产品安全性、有效性和质量可控性产生影响或负面影响，变更是合理的变更研究的过程与结果应在申报资料中完整呈现,五、结语药品生产企业是包装变更及变更研究的主体,谢谢！,谢谢！,激励学生学习的名言格言220、每一个成功者都有一个开始。勇于开始，才能找到成功的路。221、世界会向那些有目标和远见的人让路（冯两努香港著名推销商）222、绊脚石乃是进身之阶。223、销售世界上第一号的产品不是汽车，而是自己。在你成功地把自己推销给别人之前，你必须百分之百的把自己推销给自己。224、即使爬到最高的山上，一次也只能脚踏实地地迈一步。225、积极思考造成积极人生，消极思考造成消极人生。226、人之所以有一张嘴，而有两只耳朵，原因是听的要比说的多一倍。227、别想一下造出大海，必须先由小河川开始。228、有事者，事竟成；破釜沉舟，百二秦关终归楚；苦心人，天不负；卧薪尝胆，三千越甲可吞吴。229、以诚感人者，人亦诚而应。230、积极的人在每一次忧患中都看到一个机会，而消极的人则在每个机会都看到某种忧患。231、出门走好路，出口说好话，出手做好事。232、旁观者的姓名永远爬不到比赛的计分板上。233、怠惰是贫穷的制造厂。234、莫找借口失败，只找理由成功。（不为失败找理由，要为成功找方法）235、如果我们想要更多的玫瑰花，就必须种植更多的玫瑰树。236、伟人之所以伟大，是因为他与别人共处逆境时，别人失去了信心，他却下决心实现自己的目标。237、世上没有绝望的处境，只有对处境绝望的人。238、回避现实的人，未来将更不理想。239、当你感到悲哀痛苦时，最好是去学些什么东西。学习会使你永远立于不败之地。240、伟人所达到并保持着的高处，并不是一飞就到的，而是他们在同伴们都睡着的时候，一步步艰辛地向上爬241、世界上那些最容易的事情中，拖延时间最不费力。242、坚韧是成功的一大要素，只要在门上敲得够久、够大声，终会把人唤醒的。243、人之所以能，是相信能。244、没有口水与汗水，就没有成功的泪水。245、一个有信念者所开发出的力量，大于99个只有兴趣者。246、环境不会改变，解决之道在于改变自己。247、两粒种子，一片森林。248、每一发奋努力的背后，必有加倍的赏赐。249、如果你希望成功，以恒心为良友，以经验为参谋，以小心为兄弟，以希望为哨兵。250、大多数人想要改造这个世界，但却罕有人想改造自己。,激励学生学习的名言格言,