乳腺癌抗HER2发展历程课件.pptx

乳腺癌抗HER2发展历程,HER2 发现之旅,1984年Axel Ullrich首次发现HER2/neu登上Nature杂志封面,1987年Dennies Slamon首次发现HER2是乳腺癌驱动基因刊登Science杂志,Axel Ullrich,Dennis Slamon,1987年Science：HER2是乳腺癌复发和生存期长短的独立预后因子,Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182,HER2是除肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子,此后，越来越多的研究证实了HER2阳性乳腺癌的不良预后,1. Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:1936-42. 2. Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16: 413428,对淋巴结阴性乳腺癌患者，HER2 基因扩增 (10 拷贝数) 的患者总生存率显著低于无基因扩增患者2,对淋巴结阳性乳腺癌患者，HER2 基因3 拷贝数的患者无病生存率显著低于HER2基因3 拷贝数患者1,HER2的发现到乳腺癌的治疗,1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.5. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289.,抗HER2治疗改写了HER2阳性乳腺癌的预后,1986-1992年 vs 2004-2008HER2阳性患者使用HER2辅助治疗后乳腺癌复发风险显著下降,Cossetti RJ, et al. J Clin Oncol. 2015. 33 (1):65-73.,基于英国哥伦比亚人群的数据，配对分析1986年1992年间和2004年2008年间的两组I-III期乳腺癌患者的复发模式，共纳入7178例患者。研究主要终点是根据生物标记物状态的复发风险率（HRR）。,HER2阳性晚期乳腺癌临床研究历程,1. Slamon D, et al. N Engl J Med 2001;344;78392. 2. Marty M, et al. J Clin Oncol. 2005;23 (19) :4265-74. 3. Andersson M, et al. J Clin Oncol. 2011 Jan 20;29(3):264-71. 4. Valero V, et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56. 5. Wardley AM, et al. J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):976-83. 6. Baselga J, et al. Ann Oncol. 2014 Mar;25(3):592-8. 7. Geyer CE, et al. N Engl J Med. 2006 Dec 28;355(26):2733-43. 8. von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006. 9. Kimberly L, et al. J Clin Oncol. 2010;28(7):1124-1130. 10. Verma S, et al. N Engl J Med. 2012; 367(19):1783-91. 11. Gelmon KA, et al. J Clin Oncol. 2015 May 10;33(14):1574-83. 12. Swain SM, et al. N Engl J Med. 2015 Feb 19;372(8):724-34. 13. Awada A, et al. JAMA Oncol. 2016 Dec 1;2(12):1557-1564. 14. Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2017 Jan 10;35(2):141-148. 15. Binghe Xu, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium - December 5-9, 2017.PD 3-08.,曲妥珠单抗联合化疗成为晚期一线标准方案,1. Slamon D, et al. N Engl J Med 2001;344;78392. 2. Marty M, et al. J Clin Oncol. 2005;23 (19) :4265-74.,曲妥珠单抗联合不同化疗方案的优化,H+长春瑞滨,H+多西他赛,H+多西他赛,H+多西他赛+卡铂,10.4,11.1,P=0.67,P=0.57,mTTP（月）,mTTP（月）,HERNATA1-2010年,BCIRG 0072-2010年,15.3,12.4,曲妥珠单抗+长春瑞滨 vs 曲妥珠单抗+多西他赛 mTTP-15.3月 vs 12.4月（HR 0.94, P=0.67） mOS-38.8月 vs 35.7月（HR 1.01, P=0.98）,曲妥珠单抗+多西他赛 vs 曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂 mTTP-11.1月 vs 10.4月（HR 0.914, P=0.57） mOS-37.4月 vs 37.1月（P=0.99）,CHAT3-2010年,曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨 vs 曲妥珠单抗+多西他赛 mPFS-17.9月 vs 12.8月（HR 0.72, P=0.045） mOS-not reachedHTX组3级非血液学AE发生率高于HT组尤其是手足综合征（17% vs 1%）和腹泻（11% vs 4%）,17.9,12.8,H+多西他赛,H+多西他赛+卡培他滨,P=0.0328,mPFS（月）,16.1,STM01-1024-2014年,曲妥珠单抗+多柔比星+紫杉醇 vs 曲妥珠单抗+紫杉醇 mPFS-16.1m vs 14.5m (HR 0.84, P=0.174) mOS-33.6m vs 28.9m (HR 0.79, P=0.083)三药组AE发生率高于两药组,14.5,H+多柔比星+紫杉,H+紫杉,P=0.174,mPFS（月）,N=284,N=263,N=222,N=363,1. Andersson M, et al. J Clin Oncol. 2011 Jan 20;29(3):264-71. 2. Valero V, et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56. 3. Wardley AM, et al. J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):976-83. 4. Baselga J, et al. Ann Oncol. 2014 Mar;25(3):592-8.,曲妥珠单抗联合不同化疗方案的优化,1. Andersson M, et al. J Clin Oncol. 2011 Jan 20;29(3):264-71. 2. Valero V, et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56. 3. Wardley AM, et al. J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):976-83. 4. Baselga J, et al. Ann Oncol. 2014 Mar;25(3):592-8.,晚期二线标准方案之争,拉帕替尼+卡培他滨 vs 卡培他滨mTTP-8.4m vs 4.1m (HR 0.47, P0.001)mOS-15.6m vs 15.3m (HR 0.78, P=0.177),N=399,曲妥珠单抗+卡培他滨 vs 卡培他滨mTTP-8.2m vs 5.6m (HR 0.69, P=0.034)mOS-24.9m vs 20.6m (HR 0.76, P=0.257),曲妥珠单抗+拉帕替尼 vs 拉帕替尼mPFS-2.8m vs 1.9m (HR 0.73, P=0.008)mOS-12.0m vs 9.1m (HR 0.75, P=0.106),T-DM1 vs 拉帕替尼+卡培他滨mPFS-9.6m vs 6.4m (HR 0.65, P0.001)mOS-30.9m vs 25.1m (HR 0.68, P0.001),mTTP（月）,L+卡培他滨,卡培他滨,P0.001,N=156,mPFS（月）,H+卡培他滨,卡培他滨,P=0.034,mPFS（月）,L,H+L,P=0.008,mPFS（月）,T-DM1,L+卡培他滨,P0.001,N=296,N=991,EGF10015112008年,GBG-2622009年,EGF10490032012年,EMILIA42012年,1. Geyer CE, et al. N Engl J Med. 2006 Dec 28;355(26):2733-43. 2. von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006. 3. Kimberly L, et al. J Clin Oncol. 2010;28(7):1124-1130. 4. Verma S, et al. N Engl J Med. 2012; 367(19):1783-91.,晚期二线标准方案之争,拉帕替尼+卡培他滨 vs 卡培他滨mTTP-8.4m vs 4.1m (HR 0.47, P0.001)mOS-15.6m vs 15.3m (HR 0.78, P=0.177),N=399,曲妥珠单抗+卡培他滨 vs 卡培他滨mTTP-8.2m vs 5.6m (HR 0.69, P=0.034)mOS-24.9m vs 20.6m (HR 0.76, P=0.257),曲妥珠单抗+拉帕替尼 vs 拉帕替尼mPFS-2.8m vs 1.9m (HR 0.73, P=0.008)mOS-12.0m vs 9.1m (HR 0.75, P=0.106),T-DM1 vs 拉帕替尼+卡培他滨mPFS-9.6m vs 6.4m (HR 0.65, P0.001)mOS-30.9m vs 25.1m (HR 0.68, P0.001),mTTP（月）,L+卡培他滨,卡培他滨,P0.001,N=156,mPFS（月）,H+卡培他滨,卡培他滨,P=0.034,mPFS（月）,L,H+L,P=0.008,mPFS（月）,T-DM1,L+卡培他滨,P0.001,N=296,N=991,拉帕替尼+卡培他滨 曲妥珠单抗+卡培他滨 曲妥珠单抗+拉帕替尼 均为晚期二线可选方案,盖棺定论T-DM1晚期二线首选方案,EGF10015112008年,GBG-2622009年,EGF10490032012年,EMILIA42012年,1. Geyer CE, et al. N Engl J Med. 2006 Dec 28;355(26):2733-43. 2. von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006. 3. Kimberly L, et al. J Clin Oncol. 2010;28(7):1124-1130. 4. Verma S, et al. N Engl J Med. 2012; 367(19):1783-91.,挑战曲妥珠单抗晚期一线地位,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛 vs 曲妥珠单抗+安慰剂+多西他赛 mPFS-18.7m vs 12.4m (HR 0.68, P=0.001) mOS-56.5m vs 40.8m (HR 0.68, P0.001),CLEOPATRA12015年,拉帕替尼+紫杉 vs 曲妥珠单抗+紫杉mPFS-9.0m vs 11.3m (HR 1.37, P0.001)mOS-not reached,MA.3122015年,T-DM1 vs T-DM1+P vs H+紫杉mPFS-14.1m vs 15.2m vs 13.7m与H+紫杉组相比，T-DM1组和T-DM1+P组的mPFS均显示非劣，而非优效,MARIANNE42017年,P=0.31,NEfERT-T32016年,来那替尼+紫杉 vs 曲妥珠单抗+紫杉 mPFS-12.9m vs 12.9m (p=0.89) 脑转移率明显低于曲妥珠单抗 （8.3% vs 17.3%, HR 0.48,p=0.002）,1. Swain SM, et al. N Engl J Med. 2015 Feb 19;372(8):724-34. 2. Gelmon KA, et al. J Clin Oncol. 2015 May 10;33(14):1574-83. 3. Awada A, et al. JAMA Oncol. 2016 Dec 1;2(12):1557-1564. 4. Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2017 Jan 10;35(2):141-148.,挑战曲妥珠单抗晚期一线地位,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛 vs 曲妥珠单抗+安慰剂+多西他赛 mPFS-18.7m vs 12.4m (HR 0.68, P=0.001) mOS-56.5m vs 40.8m (HR 0.68, P0.001),拉帕替尼+紫杉 vs 曲妥珠单抗+紫杉mPFS-9.0m vs 11.3m (HR 1.37, P0.001)mOS-not reached,T-DM1 vs T-DM1+P vs H+紫杉mPFS-14.1m vs 15.2m vs 13.7m与H+紫杉组相比，T-DM1组和T-DM1+P组的mPFS均显示非劣，而非优效,P=0.31,P=0.14,来那替尼+紫杉 vs 曲妥珠单抗+紫杉 mPFS-12.9m vs 12.9m (p=0.89) 脑转移率明显低于曲妥珠单抗 （8.3% vs 17.3%, HR 0.48,p=0.002）,13.7,H+P+多西他赛,H+安慰剂+多西他赛,P=0.001,mPFS（月）,P0.001,mPFS（月）,L+紫杉,H+紫杉,T-DM1,H+紫杉,mPFS（月）,T-DM1+P,H+紫杉,N+紫杉,P=0.089,mPFS（月）,H+P+化疗双靶方案取得优异PFS及OS成为晚期一线标准方案,拉帕替尼挑战失败,来那替尼组PFS与曲妥珠单抗组一致来那替尼组对脑转移预防效果优于H组,T-DM1及T-DM1联合帕妥珠单抗挑战失败,1. Swain SM, et al. N Engl J Med. 2015 Feb 19;372(8):724-34. 2. Gelmon KA, et al. J Clin Oncol. 2015 May 10;33(14):1574-83. 3. Awada A, et al. JAMA Oncol. 2016 Dec 1;2(12):1557-1564. 4. Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2017 Jan 10;35(2):141-148.,N=808,N=537,N=479,N=1095,CLEOPATRA12015年,MA.3122015年,MARIANNE42017年,NEfERT-T32016年,国外晚期抗HER2治疗现有方案,国内晚期抗HER2治疗可选方案有限,吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌II期研究,中位PFS： 18.1个月 vs 7.0个月,Binghe Xu, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium - December 5-9, 2017.PD 3-08.,吡咯替尼+卡培他滨 vs 拉帕替尼+卡培他滨,客观缓解率（ORR）： 78.5% vs 57.1%,亚组分析,既往未用过曲妥珠单抗亚组：中位PFS：18.1月vs 5.6月既往用过曲妥珠单抗亚组：吡咯替尼组中位PFS尚未达到，与拉帕替尼组间已显现显著差异（P=0.0031）,既往用/未用过曲妥珠单抗亚组分析,Binghe Xu, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium - December 5-9, 2017.PD 3-08.,既往未用/用过曲妥珠单抗亚组，吡咯替尼组PFS均显著优于拉帕替尼组,晚期抗HER2不同方案PFS/TTP对比,晚期乳腺癌小结,吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌,PFS超过18个月, 媲美曲妥珠+帕妥珠+化疗 (CLEOPATRA）其抗肿瘤效果与既往是否用过曲妥珠单抗无关,为什么需要新辅助治疗？,NSABP B-18：术前或术后化疗的生存比较,术前治疗与术后治疗的结果相近,AC=多柔比星+环磷酰胺,Wolmark N, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2001; 31:95-102.,NSABP B-18：新辅助开展与否并不能改善整体患者的预后,J Natl Cancer Inst Monogr.2001(30):96-102,NSABP B-18：pCR可预测进展或生存情况,Wolmark N, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2001; 31:95-102.,新辅助乳腺癌协作研究(CTNeoBC)的荟萃分析结果,12项新辅助随机对照研究明确定义了pCR收集了所有需要的数据收集了长期EFS与OS数据共纳入12993例患者,Cortazar P, et al. 2012 SABCS Abstract S1-11.,CTNeoBC荟萃分析： 达到pCR的患者预后较好,Cortazar P, et al. 2012 SABCS Abstract S1-11.,pCR=ypT0/is ypN0,HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗研究历程,1. Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2014 May;15(6):640-7. 2. Untch M, et al. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):135-44. 3. Park JW, et al. N Engl J Med. 2016 Jul 7;375(1):11-22. 4. Harbeck N, et al. J Clin Oncol. 2017 Sep 10;35(26):3046-3054. 5. Baselga J, et al. Lancet. 2012 Feb 18;379(9816):633-40. 6. Jacobs S, et al. Cancer Res. 2016 Feb 15;76:PD504. 7. Gianni L, et al.Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.,曲妥珠单抗联合化疗成为新辅助治疗标准方案,Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2014 May;15(6):640-7.,*P值：H vs. 无H；*P值：HER2+ vs. HER2-,H：曲妥珠单抗,NOAH研究,NOAH：曲妥珠单抗组5年EFS、OS显著优于对照组,Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2014 May;15(6):640-7.,NOAH研究,EFS,OS,单靶挑战曲妥珠单抗新辅助治疗标准地位,1. Untch M, et al. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):135-44. 2. Park JW, et al. N Engl J Med. 2016 Jul 7;375(1):11-22. 3. Harbeck N, et al. J Clin Oncol. 2017 Sep 10;35(26):3046-3054.,H：曲妥珠单抗,单靶挑战曲妥珠单抗新辅助治疗标准地位,GeparQuinto1,EC-T+曲妥珠单抗,EC-T+拉帕替尼,p=0.04,I-SPY22,ADAPT3,p0.01,p0.01,AC-T+来那替尼,AC-T+曲妥珠单抗,T-DM1,T-DM1+ET,ET+曲妥珠单抗,pCR,pCR,pCR,N=620,N=194,N=375,1. Untch M, et al. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):135-44. 2. Park JW, et al. N Engl J Med. 2016 Jul 7;375(1):11-22. 3. Harbeck N, et al. J Clin Oncol. 2017 Sep 10;35(26):3046-3054.,HER2阳性,HER2阳性,HER2阳性，HR阳性,拉帕替尼+化疗未能超越曲妥珠单抗+化疗,来那替尼+化疗显示可观疗效,T-DM1超越曲妥珠单抗+内分泌治疗,H：曲妥珠单抗,双靶联合进一步提高pCR,1. Baselga J, et al. Lancet. 2012 Feb 18;379(9816):633-40. 2. Jacobs S, et al. Cancer Res. 2016 Feb 15;76:PD504. 3. Gianni L, et al.Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.,H：曲妥珠单抗,新辅助治疗小结,通过新辅助达到pCR，达到降期、保乳的目的来那替尼、T-DM1单靶用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗显示其可观疗效双靶联合（抗体+TKI、抗体+抗体）可进一步提高pCR，但仍有50%患者无法达到pCR,吡咯替尼I期研究中，吡咯替尼单药用于HER2阳性晚期乳腺癌，显示了其优异的抗肿瘤活性，总ORR达50%，400mg （临床推荐剂量）剂量组ORR达87.5%，远超其他抗HER2药物。II期研究吡咯替尼+卡培他滨用于HER2阳性晚期乳腺癌，ORR达78.5%，PFS达18.1个月。远超现有其他方案。,吡咯替尼用于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗？,辅助治疗：1年的抗HER2治疗成为标准,1. Cameron D, et al. Lancet. 2017 Mar 25;389(10075):1195-1205. 2. Slamon D, et al. SABCS 2015 Abstract S5-04,H：曲妥珠单抗,抗HER2辅助治疗的加减法,加法,减法,1年抗HER2治疗,延长抗HER2治疗时间？HERAExteNET,更多靶点抑制？ALTTOAPHINITYBETHKATHERINE,缩短抗HER2治疗时间？9周 vs 12月SHORT-HERSOLD,6月 vs 12月PHAREHORGPERSEPHONE,延长抗HER2治疗时间,HERA-2013年1,曲妥珠单抗2年相对1年不能改善预后,ExteNET -2016年2,曲妥珠单抗1年后序贯来那替尼1年显著提高iDFS,N=3105,N=2840,1. Goldhirsch A, et al. Lancet 2013; 382(9897):1021-8. 2. Chan A, et al. Lancet Oncol 2016; 17(3):367-77.,更多靶点抑制,BETH-2013年1,贝伐单抗+H+化疗,H+化疗,APHINITY-2017年2,ALTTO-2016年3,KATHERINE4,贝伐单抗+H vs H38个月iDFS贝伐单抗+H不能改善预后,帕妥珠单抗+H vs H4年iDFS帕妥珠单抗+H显著提高iDFS,p=0.0446,帕妥珠单抗+H+化疗,H+化疗,p0.0005,p=0.61,=0.048（p0.025具有统计学意义）,拉帕替尼+H+化疗,H拉帕替尼+化疗,拉帕替尼+化疗,H+化疗,H：曲妥珠单抗,拉帕替尼+H/H拉帕替尼 vs H4.5年DFSH +/拉帕替尼不能改善预后,H新辅助non-pCR的患者辅助治疗对比T-DM1和H的疗效主要终点：iDFS研究结果待报道,N=3509,N=4804,N=8381,1. Slamon D, et al. SABCS 2013, oral presentaiton. 2. Gunter von M, et al. N Engl J Med. 2017;377(7):702. 3. Piccart-Gebhart M, et al. J Clin Oncol. 2016 Apr 1;34(10):1034-42. 4. Martnez MT, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Jan;97:96-106.,辅助治疗研究发现部分患者复发风险较高,曲妥珠单抗用于辅助治疗随访10年复发率随阳性淋巴结数量增加而增加,HERA 10年1,APHINITY 3年2,无论双靶组或单靶组HR阴性组iDFS均小于HR阳性组,10年复发率,3年iDFS,1. Cameron D, et al. Lancet. 2017 Mar 25;389(10075):1195-1205. 2. Gunter von M, et al. N Engl J Med. 2017;377(7):702.,H：曲妥珠单抗P：帕妥珠单抗,HER2阳性早期乳腺癌复发风险因素分析,肿瘤大小激素受体状态年龄淋巴结状态,肿瘤大小与预后显著相关,1. Rosen PP, et al. J Clin Oncol. 1993 Nov;11(11):2090-100. 2. F. Fei et al. European Journal of Cancer. 51; 2-15: 301309,肿瘤大小对DFS有显著影响,1cm组复发率最低3.1cm-5.0cm组复发率最高1.1cm-3.0cm组复发率相似,767名经改良根治术或放疗且未行辅助化疗的 T1N0M0/T2N0M0 乳腺癌患者，随访20年,肿瘤大小是局部晚期乳腺癌新辅助化疗达pCR后远处复发风险的预测因子,EORTC 10994/BIG 1-00 III期试验的一项研究，283人达到pCR,HER2阳性早期乳腺癌，肿瘤越大预后越差,APHINITY 3年2,HERA 2年1,iDFS,DFS,H：曲妥珠单抗P：帕妥珠单抗,1. Smith I, et al. Lancet. 2007 Jan 6;369(9555):29-36. 2. Gunter von M, et al. N Engl J Med. 2017;377(7):702.,无论是否抗HER2治疗肿瘤越大预后越差,无论单靶或双靶肿瘤越大预后越差,HER2阳性早期乳腺癌，HR阴性较HR阳性预后差,B-31&N9831联合分析 10年1,接受曲妥珠单抗组HR阴性患者预后较差,1. Edith A, et al. Clin Oncol 32:3744-375. 2. Cameron D, et al. Lancet. 2017 Mar 25;389(10075):1195-1205. 3. Gunter von M, et al. N Engl J Med. 2017;377(7):702.,HERA 10年2,1年曲妥珠单抗组HR阴性患者预后较差,APHINITY 3年3,无论单靶或双靶HR阴性患者预后较差,DFS,DFS,iDFS,H：曲妥珠单抗P：帕妥珠单抗,HER2阳性早期乳腺癌，HR阴性较HR阳性预后差,ExteNet 5年,HR阳性,HR阴性,来那替尼组HR阴性亚组预后较差,DFS,Chan A, et al. Lancet Oncol 2016; 17(3):367-77.,年龄小于35岁患者DFS和OS均较差,回顾性分析2040名经手术的乳腺癌患者135岁患者DFS和OS均显著低于35岁者,1. Wonshik Han, et al. BMC Cancer 2004, 4:82. 2. Roujun Peng, et al. The Breast 20 (2011) 568-573.,回顾性分析1102名经手术的乳腺癌患者235岁患者DFS和OS均显著低于35-60岁者,DFS,OS,DFS,OS,HER2阳性乳腺癌，35岁以下者预后与35岁以上者差异显著,HR+/HER2-,HR+/HER2+,三阴性,HR-/HER2+,35岁以下与35岁以上的乳腺癌患者患者相比：三阴性亚型中复发率无显著差异其他亚型差异显著,Eun-Kyu Kim, et al. World J Surg (2011) 35:12441253,无论是否经抗HER2治疗，年龄小于35岁者预后较差,HERA 4年,Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):236-44.,淋巴结阳性患者预后差,阳性淋巴结平均数,死亡率,1,1,1.7,2.87,1.78,2.28,P=0.022,P0.001,P=0.024,P=0.013,局部复发风险,区域复发风险,阳性淋巴结数量,阳性淋巴结数量,患者死亡率与阳性淋巴结数量正相关1,阳性淋巴结数量与局部和区域复发风险显著相关2,2985名早期浸润性乳腺癌患者，中位随访12年，325名患者局部复发，227名患者区域复发,1. Michaelson JS, et al. Cancer. 2003 Nov 15;98(10):2133-43. 2. K. David Voduc, et al. J Clin Oncol. 2010 Apr 1;28(10):1684-91.,HER2阳性乳腺癌，淋巴结阳性者DFS低于淋巴结阴性者,BCIRG 006 10年1,HERA 10年2,经曲妥珠单抗治疗4枚淋巴结阳性者，DFS低于淋巴结阴性者,曲妥珠单抗1年组DFS随阳性淋巴结数量增加而降低,H：曲妥珠单抗P：帕妥珠单抗,1. Slamon D, et al. SABCS 2015 Abstract S5-04. 2. Cameron D, et al. Lancet. 2017 Mar 25;389(10075):1195-1205. 3. Edith A, et al. Clin Oncol 32:3744-375. 4. Gunter von M, et al. N Engl J Med. 2017;377(7):702.,B-31&N9831联合分析 10年3,AC-TH组DFS随阳性淋巴结数量增加而降低,APHINITY 3年4,H+P双靶组淋巴结阳性者，iDFS低于淋巴结阴性者,高危患者需加强抗HER2治疗,加法,减法,1年抗HER2治疗,加强抗HER2治疗？ExteNET 阳性APHINITY 阳性,缩短抗HER2治疗时间？9周 vs 12月SHORT-HERSOLD,HER2阳性乳腺癌复发高危因素肿瘤大小5cmHR阴性年龄35岁阳性淋巴结4个,6月 vs 12月PHAREHORGPERSEPHONE,抗HER2辅助治疗减法,1. Conte P, et al. J Clin Oncol 2017; 35(15 Suppl.): abstract 501. 2. Joensuu H, et al. Paper presented at the SABCS, 2017; Abstract GS304. 3. Pivot X, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 741748.4. Mavroudis D, et al. Ann Oncol 2015; 26: 13331340. 5. Earl H, et al. ASCO 2018 oral presentation.,HER2阳性早期乳腺癌辅助抗HER2治疗的加减法,加法,减法,1年抗HER2治疗,加强抗HER2治疗？ExteNET 阳性APHINITY 阳性,缩短疗程是否可达到非劣效尚存在争议,HER2阳性乳腺癌复发高危因素肿瘤大小5cmHR阴性年龄35岁阳性淋巴结4个,6月 vs 12月PHARE 阴性HORG 阴性PERSEPHONE 阳性,缩短抗HER2治疗时间？,9周 vs 12月SHORT-HER 阴性SOLD 阴性,辅助治疗小结,双靶联合（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、曲妥珠单抗序贯来那替尼）用于HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗可进一步改善预后non-pCR患者预后较差，辅助治疗需要强化高危患者（肿瘤大小5cm/HR阴性/年龄35岁/阳性淋巴结4个）远期预后仍欠佳，需加强抗HER2治疗目前关于辅助治疗缩短抗HER2疗程是否非劣于抗HER2治疗维持1年的证据仍不充分,吡咯替尼I期研究中，吡咯替尼单药用于HER2阳性晚期乳腺癌，显示了其优异的抗肿瘤活性，总ORR达50%，400mg （临床推荐剂量）剂量组ORR达87.5%，远超其他抗HER2药物。II期研究吡咯替尼+卡培他滨用于HER2阳性晚期乳腺癌，ORR达78.5%，PFS达18.1个月。远超现有其他方案。,吡咯替尼用于HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗？,谢 谢！,