NMO的免疫治疗进展课件.pptx
病理特点,共同点,吞噬细胞浸润髓鞘脱失胶质增生,不同点,中性粒细胞及嗜酸细胞浸润AQP-4及GFAP免疫反应性丧失组织坏死血管周围激活补体及Ig沉积,Ratelade J, Verkman AS. Neuromyelitis optica: Aquaporin-4 based pathogenesis mechanisms and new therapies. Intern J Biochem 44:1519 1530,病理特点共同点吞噬细胞浸润不同点中性粒细胞及嗜酸细胞浸润Ra,LETM是NMO的特征性表现,长脊髓病灶（LETM）被认为是NMO的特定表现型或首发事件LETM患者NMO-IgG阳性率高（70%）首次LETM且 NMO-IgG阳性患者其发展为NMO的危险性很高(40%),Pittock SJ, Lucchinetti CF. Inflammatory transverse myelitis: evolving concepts. Curr Opin Neurol 2006,19:362368. Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2005; 364:21062112.Weinshenker BG, Wingerchuk DM, Vukusic S, et al. Neuromyelitis optica IgG predicts relapse after longitudinally extensive transverse myelitis. Ann Neurol 2006 Feb 1; Epub ahead of print,LETM是NMO的特征性表现长脊髓病灶（LETM）被认为是N,NMO的免疫治疗进展课件,脑部可存在非典型性病灶,Arch Neurol 2006,7:964,脑部可存在非典型性病灶Arch Neurol 2006,7:,NMO-IgG是NMO的特异性生物标志物,2004年Lennon等 在NMO患者的血清中发现了一种自身抗体NMO-IgG，可作为NMO特异性的生物学标记物2006年NMO诊断标准中，将NMO-IgG作为诊断的支持条件之一,Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ, et al. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel. J Exp Med 2005; 202:473477.,NMO-IgG是NMO的特异性生物标志物2004年Lenno,AQP-4抗体与NMO-IgG,AQP-4抗体与NMO-IgG,AQP-4的致病性及NMO发病机制,AQP-4抗体不只是NMO诊断的生物标志物，且具有致病性AQP-4抗体大部分属于IgG1亚型，可以激活补体补体级联反应产生膜攻击复合物，诱导补体依赖的星形细胞毒性引起白细胞浸润、细胞因子释放及BBB破坏导致少突胶质细胞死亡，髓鞘脱失及神经元死亡,Hinson SR, Pittock SJ, Lucchinetti CF, et al. Pathogenic potential of IgG binding to water channel extracellular domain in neuromyelitis optica.Neurology 2007; 69: 222131.Saadoun S, Waters P, Bell PA, Vincent A, Verkman AS, Papadopoulos MC.Intracerebral injection of neuromyelitis optica immunoglobulin G and human complement produces neuromyelitis optica lesions in mice. Brain 2010; 133: 34961.,AQP-4的致病性及NMO发病机制AQP-4抗体不只是NMO,Ratelade J, Verkman AS. Neuromyelitis optica: Aquaporin-4 based pathogenesis mechanisms and new therapies. Intern J Biochem 44:1519 1530,Ratelade J, Verkman AS. Neurom,APQ-4抗体与MOG抗体,一部分血清AQP4-IgG（-）NMOSD患者呈血清MOG-IgG（+）在MOG-IgG（+）患者，常观察到双侧视神经炎和腰骶部脊髓炎同时发生病理学和实验研究表明，星形胶质细胞病变是血清AQP4-IgG（+）NMOSD的初始和主要病理表现值得进一步研究血清MOG-IgG（+）NMOSD是否与AQP4-IgG（+）NMOSD 病理改变相同,APQ-4抗体与MOG抗体一部分血清AQP4-IgG（-）N,AQP-4抗体检测敏感性及特异性,AQP-4抗体检测方法：至少 15 种敏感性高：免疫细胞化学法（ICC）、流式细胞术（FACS）敏感性低：荧光免疫组织化学法（ICH-F）NMO/NMOSD 患者血清 AQP4 阳性率63%（33%-91%） ，而特异性为 99%（85%-100%）,AQP-4抗体检测敏感性及特异性AQP-4抗体检测方法：至少,AQP-4抗体检测能否预测NMO/NMOSD复发？,AQP-4抗体（+）与AQP-4抗体（-）患者可能表象类似但临床表现和免疫病理机制不同AQP-4抗体（+）：好发于女性，病情更重，脊髓病灶负荷更多，更易复发，易伴有其他自身抗体AQP-4抗体（-）：HLA 多态性更接近MS，部分患者血清中可检测到针对星形胶质细胞其他抗原的抗体AQP4 滴度与 NMO/NMNOSD 复发：不确定支持证据：病情复发者常伴有抗体滴度升高，急性期后抗体滴度会下降，而免疫治疗后抗体滴度也下降反对证据：抗体滴度升高并不会引起病情加重，由于观察病人的样本量小，不同个体以及同一个体不同时间段抗体滴度变异较大血清 AQP4 抗体滴度和病情严重程度：无关,AQP-4抗体检测能否预测NMO/NMOSD复发？AQP-4,NMOSD（NMO谱系疾病）,NMOSD（NMO谱系疾病）,NMOSD诊断标准（2015）,修订背景NMO和NMOSD患者临床表现、血液和脑脊液检测、MRI特征没有显著性差异一些患者最初发病时没有视神经炎或脊髓炎表现，仅出现NMO颅内典型部位病灶及相应的临床表现，但后续发作最终满足NMO诊断的可能性非常高NMO和NMOSD的免疫治疗策略完全相同新NMOSD诊断标准核心点将NMO统统整合到NMOSD，取消NMONMOSD分两组：AQP4抗体（+）和AQP4抗体(-),Wingerchuk, DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrtum disorders . Neurology. 2015,85(2):177-189.,NMOSD诊断标准（2015）修订背景Wingerchuk,NMOSD诊断标准（2015）,AQP4抗体(+)NMOSD诊断标准至少出现一项核心临床症状AQP4抗体检测呈阳性结果（强烈推荐基于AQP4转染细胞的检 测方法）除外其他可能的诊断,NMOSD诊断标准（2015）AQP4抗体(+)NMOSD诊,NMOSD诊断标准（2015）,AQP4抗体(-)NMOSD诊断标准在一次或多次临床发作中，出现至少两项核心临床症状，且所出现的核心临床症状必须符合下述所有要求：至少一项核心临床症状必须是视神经炎，急性脊髓炎（MRI上应为长节段横贯性脊髓炎LETM），或脑干背侧极后区综合征所出现的核心临床症状应能提示病灶的空间多发性满足附加的MRI要求（视实际情况）AQP4抗体阴性，或无条件检测AQP4抗体除外其他可能的诊断,NMOSD诊断标准（2015）AQP4抗体(-)NMOSD诊,NMOSD诊断标准（2015）,核心临床症状包括视神经炎急性脊髓炎极后区综合征(发作性呃逆、恶心或呕吐，无法用其他原因解释)急性脑干综合征发作性嗜睡或急性间脑症状（伴MRI上NMOSD典型的间脑病灶）大脑综合征（伴NMOSD典型的大脑病灶）,NMOSD诊断标准（2015）核心临床症状包括,NMOSD诊断标准（2015）,附加的MRI要求（针对AQP4抗体阴性或无法检测AQP4抗体的NMO SD患者）急性视神经炎：要求头颅MRI（a）正常或仅有非特异性白质病灶，或（b）视神经MRI有T2高信号病灶或T1增强病灶，视神经病灶的长度须大于或等于视神经总长的1/2，或者视神经病灶累及视交叉急性脊髓炎：相关的脊髓髓内病灶长度大于或等于3个椎体节段（LETM）或对于既往有脊髓炎病史者，存在长度大于等于3个椎体节段的局灶性脊髓萎缩极后区综合征：需要有相应的延髓背侧/极后区病灶急性脑干综合征：具有相关的室管膜周围脑干病灶,NMOSD诊断标准（2015）附加的MRI要求（针对AQP4,NMOSD诊断标准（2015）,NMOSD诊断标准（2015）,NMOSD诊断标准（2015）,NMOSD诊断标准（2015）,NMOSD诊断标准（2015),NMOSD诊断标准（2015),NMOSD诊断标准（2015),NMOSD诊断标准（2015),目前免疫治疗现状,NMO无特效治疗，现有治疗部分有效免疫抑制剂或免疫调节剂是目前治疗的主流药物亟待更安全、更耐受、更有效的药物对NMO发病机制的认识不断深入有助于探索新的治疗靶点需要设计科学规范的临床试验验证药物疗效有效减轻疾病严重性及发作次数 是治疗的关键目标,Kowarik et al: J Neuro-Ophthalmol 2014; 34: 70-82,目前免疫治疗现状NMO无特效治疗，现有治疗部分有效Kowar,NMO相关的免疫治疗部分研究报道,Torres J, Pruitt A, Balcer L, et al. Analysis of the treatment of neuromyelitis optica. J Neurol Sci 2015,351: 3135,NMO相关的免疫治疗部分研究报道Torres J, Prui,小剂量强的松,Watanabe 等报道25例日本NMO患者用小剂量强的松治疗的回顾性分析治疗方案：单用强的松 (剂量2.5 至20 mg/d) 平均观察期：19.3 月平均ARR： 从治疗前1.48降到治疗后 0.49，10mg/d 以上的强的松较10mg/d以下的剂量效果明显,Watanabe S，et al. Mult Scler 2007;13:968974.,小剂量强的松Watanabe 等报道25例日本NMO患者用小,硫唑嘌呤,作者：Costanzi（2011）研究设计：回顾性分析入组：99例NMOSD患者治疗：硫唑嘌呤单药(2mg/kg/d)或合用强的松，观察期22个月结果：76%患者复发率明显降低，ARR：从2.2降到0.5270名患者至少随访12个月，60%的患者EDSS保持稳定或改善,Costanzi C, Matiello M, Lucchinetti CF, et al. Azathioprine Tolerability, efficacy, and predictors of benefit in neuromyelitis optica. Neurol 2011,77:659-666,硫唑嘌呤作者：Costanzi（2011）Costanzi,吗替麦考酚酯,作者：Jacob（2013）研究设计：回顾性分析入组：15例NMO，9例NMOSD治疗药物：吗替麦考酚酯（平均剂量2000mg/d），平均治疗27个月，中位随访期28个月疗效：19 例（79%）复发改善，ARR：1.28降至0.09EDSS:7 例（28%）改善，15 例（62.5%）无变化不良反应：1例死于呼吸循环衰竭，1例骨髓抑制，1例白细胞低,Jacob A , Mckeon A, Nakashima I, et al.Current concept of neuromyelitis optica (NMO) and NMO spectrum disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry2013,84(8):922-30,吗替麦考酚酯作者：Jacob（2013）Jacob A ,利妥昔单抗,作者：Jacob（2008）研究设计：多中心开放性回顾性研究入组：25例NMO患者治疗：利妥昔单抗（开始剂量375mg/m2/周，连用4周，继而1000mg 2周内用2次，每6月1次），平均随访19个月结果：治疗后ARR由1.7降至080%患者EDSS稳定或改善5例恶化（2例死亡，1例因脑干复发，1例死于可疑败血症）20%患者继发感染,Jacob A, Weinshenker BG, Violich I, et al. Treatment ofneuromyelitis opticawithrituximab: retrospective analysis of 25 patients. Arch Neurol 2008,65(11):1443-8,利妥昔单抗作者：Jacob（2008）Jacob A, We,利妥昔单抗,作者：Kim（2013）入组：30例NMO患者,随访期5年结果：26例ARR降低（2.4降至0.3），18例无疾病复发28例EDSS改进或稳定,Kim SH, Huh SY, Lee SJ, Joung A, Kim HJ. A 5-year follow-up of rituximab treatment in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder. JAMA Neurol. 2013;70:11101117.,利妥昔单抗作者：Kim（2013）Kim SH, Huh S,甲氨蝶呤,作者：Kitley（2013）研究设计：回顾性分析入组：14例AQP-4抗体阳性NMO/NMOSD治疗：甲氨蝶呤（平均维持量17.5mg/周）平均治疗期21.5个月疗效：ARR：1.39降至0.1843%患者治疗期无复发不良反应：没有患者因不良反应停药,Kitley J, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry2013;84:918921.,甲氨蝶呤作者：Kitley（2013）Kitley J,米托蒽醌,作者：Kim（2011）入组：20例高复发性NMO/NMOSDs患者（用其他免疫抑制剂治疗，治疗前1年仍有2次发作)治疗：米托蒽醌（最大累积剂量120mg/m2, 每月12mg/m2，3-6个循环，继而 612 mg/m2 维持剂量），平均治疗期17个月结果：ARR2.8降至0.7，50%患者无复发。EDSS由5.6降至4.4不良反应：平均随访41个月无严重不良反应,Kim SH, Kim W, Park MS, et al. Efficacy and safety of mitoxantrone in patients with highly relapsing neuromyelitis optica. Arch Neurol 2011;68:4739,米托蒽醌作者：Kim（2011）Kim SH, Kim W,IVIG,作者：Magraner （2013）入组：8例NMO患者，5例发生伴或不伴有脊髓炎的复发，3例发生LETM，平均发病年龄是20.5 岁 (7-31 岁) ， 87.5% 是女性 ，治疗前平均病程9年 (3-17 年)。治疗：IVIG治疗每2月用一次 (0.7 g/kg /d，连用3天)，经过83次IVIG(每位患者4-21 次) 及随访时间19.3 月(6-39 月)结果：ARR：治疗前1.8，治疗后0.006 EDSS：治疗前 3.3 ，治疗后2.6不良事件：头痛（3例）、轻微皮肤发红（1例）,Magraner MJ, Coret F, Casanova B. The effect of intravenous immunoglobulin on neuromyelitis optica. Neurologa 2013;28(2):6572,IVIG作者：Magraner （2013）Magraner,环孢菌素A,作者：Kageyama(2013)研究设计：回顾性分析入组： 9例NMO/NMOSDs 治疗：环孢菌素结果：ARR由2.7 (1.8-4.3)降至0.38 (0-0.97) (P = 0.012),Kageyama T, Komori M, Miyamoto,K, et al. Combinationofcyclosporine Awithcorticosteroidsis effective for the treatment of neuromyelitis optica. J Neurol2013,260(2):627-34,环孢菌素A作者：Kageyama(2013)Kageyama,环磷酰胺,作者：Yaquchi（2013）研究设计：回顾性研究入组：4例NMOSD治疗：所有患者静脉甲强龙(1g/d，3d), 2例合用PE，所有患者后续给予静脉CTX结果：治疗后EDSS由8.0降为 5.75不良反应：1例患者不良反应,Yaquchi H, Sakushima K, Takahashi I, et al. Efficacy of intravenouscyclophosphamidetherapy forneuromyelitis opticaspectrum disorder. Intern Med 2013;52(9):969-72,环磷酰胺作者：Yaquchi（2013）Yaquchi H,艾库组单抗 (Eculizumab),作者：Pittock （2013）入组：14例NMOSDs患者治疗：静脉给予艾库组单抗(人源型抗C5单抗)，疗程52周，开始每周1次共5周，然后每2周1次结果：12例患者治疗12月无复发，发作次数由治疗前3次（2-4）降到0(p0.0001)，EDSS由4.3(1-8)降到3.5（0-8） (p=0.0078)，患者耐受性好,Pittock SJ, Lennon VA, McKeon A, et al. Eculizumab in AQP4-IgG-positive relapsing neuromyelitis optica spectrum disorders: an open-label pilot study. Lancet Neurol 2013; Lancet Neurol 2013; 12: 55462,艾库组单抗 (Eculizumab)作者：Pittock （,干扰素,Warabi（2007）：不仅增加NMO复发率，而且出现严重的不良反应Uzawa（2010）：NMO患者并未从中获益Shimizu（2008）：2例应用IFN-1b治疗NMO导致广泛性脑损伤加重可能机制：干扰素上调B细胞激活因子或IL-17水平,Warabi Y, Matsumoto Y, Hayashi H, et al. Interferon beta-1b exacerbates multiple sclerosis with severe optic nerve and spinal cord demyelination. J Neurol Sci2007,252(1):57-61Uzawa A, Mori M, Hayakawa S, et al. Different responses tointerferon beta-1b treatment in patients withneuromyelitis opticaand multiple sclerosis. Eur J Neurol2010,17(5):672-6ShimizuY, Yokoyama K, Misu T, et al. Development of extensive brain lesions followinginterferon betatherapy in relapsing neuromyelitis opticaand longitudinally extensive myelitis. J Neurol 2008 ,255(2):305-7,干扰素Warabi（2007）：不仅增加NMO复发率，而且,醋酸格拉默,作者：Gartzen（2007）入组：1例NMO，激素联合环磷酰胺（1000mg/m2,每月1次，累及剂量19.4g）治疗欠佳(11个月复发3次)治疗：醋酸格拉默20mg/d（肌注）并联合激素冲击治疗（1次/月）结果：治疗1年后停用激素冲击，随访38个月无复发,Gartzen K, Limmroth V, Putzki N. Relapsing neuromyelitis optica responsive toglatiramer acetatetreatment. Eur J Neurol 2007,14(6):e12-3.,醋酸格拉默作者：Gartzen（2007）Gartzen K,那他珠单抗,作者：Kleiter（2012）入组：5例误诊为MS的NMO患者（平均用药8次）结果：不能降低其复发率，且有1例患者在治疗2月后死亡加重可能机制：那他株单抗对促炎性T细胞的功能抑制诱导刺激促炎性B细胞的功能,Kleiter I, Hellwig K, Berthele A, et al. Failure ofnatalizumabto prevent relapses inneuromyelitis optica. Arch Neurol 2012,69(2):239-45,那他珠单抗作者：Kleiter（2012）Kleiter I,三种免疫治疗疗效对比,Maureen A. Comparison of Relapse and Treatment Failure Rates Among Patients With Neuromyelitis Optica Multicenter Study of Treatment Efficacy. JAMA Neurology 2014 ,71：324-330,三种免疫治疗疗效对比Maureen A. Compariso,四种免疫治疗疗效对比,Torres J, Pruitt A, Balcer L, et al. Analysis of the treatment of neuromyelitis optica. J Neurol Sci 2015,351: 3135,四种免疫治疗疗效对比Torres J, Pruitt A,四种免疫治疗疗效对比,Torres J, Pruitt A, Balcer L, et al. Analysis of the treatment of neuromyelitis optica. J Neurol Sci 2015,351: 3135,不良反应：利妥昔单抗：25%，硫唑嘌呤：36% ，吗替麦考酚脂：36% ，环磷酰胺：80%,四种免疫治疗疗效对比Torres J, Pruitt A,针对AQP-4抗体致病机制的治疗靶点,Ratelade J, Verkman AS. Neuromyelitis optica: Aquaporin-4 based pathogenesis mechanisms and new therapies. Intern J Biochem 44:1519 1530,OAPs：orthogonal arrays of particles,azathioprine,rituximab,eculizumab,aquaporumab,Tocilizumab: anti-IL-6 receptor mabAquaporumab: AQP-4 mabSivelestat: neutrophil elastase inhibitor,针对AQP-4抗体致病机制的治疗靶点Ratelade J,临床应用的以及正在试验的NMO治疗药物,Kowarik et al: J Neuro-Ophthalmol 2014; 34: 70-82,临床应用的以及正在试验的NMO治疗药物Kowarik et,NMO/NMOSDs免疫治疗我们的数据,环孢菌素A硫唑嘌呤,NMO/NMOSDs免疫治疗我们的数据环孢菌素A,环孢菌素A治疗NMO/NMOSD,入组病例：24例NMO/NMOSDs(2008-2014)性别：男1例，女23例年龄： 40.2 岁（18-64）治疗：环孢菌素（4mg/kg）,环孢菌素A治疗NMO/NMOSD入组病例：24例NMO/NM,治疗前后发作次数对比,治疗前后发作次数对比编号性别（F/M）年龄（岁）用药前病程用,不良反应,不良反应发生率：45.8%（11/24）血糖升高：1例牙龈肿胀：1例腹痛：1例头晕：1例脱发：1例,多毛：1例血尿：1例肝功能异常：1例白细胞降低：2例月经紊乱：1例,不良反应不良反应发生率：45.8%（11/24）多毛：1例,硫唑嘌呤治疗NMO/NMOSD,入组病例：17例NMO/NMOSDs(2001-2014)性别：男2例，女15例年龄： 38.6岁（14-69）治疗：硫唑嘌呤（2mg/kg）,硫唑嘌呤治疗NMO/NMOSD入组病例：17例NMO/NMO,治疗前后发作次数对比,治疗前后发作次数对比编号性别(F/M)年龄（岁）用药前病程用,不良反应,不良反应发生率：41.2%（7/17）白细胞降低：2例脱发：2例食欲减退：1例肝功异常：1例血尿：1例,不良反应不良反应发生率：41.2%（7/17）,NMO复发治疗的临床试验设计,Weinshenker BG，et al.Neurology 2015;84:18051815,NMO复发治疗的临床试验设计Weinshenker BG，e,小结,目前尚无针对NMO治疗的RCT研究，仅有的治疗证据来自于小样本开放治疗及回顾性病例分析治疗推荐急性期：IVMP，疗效不明显加用PE或IVIG或环磷酰胺缓解期：一线药物包括利妥昔单抗、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯；二线药物包括环磷酰胺、米托蒽醌、环孢菌素A等干扰素-、芬戈莫德、那他株单抗在预防NMO复发方面疗效不确定对于血清AQP4-IgG（-）NMOSD的治疗，尚有待进一步研究，目前认为不需要将血浆置换作为急性期加重的补救治疗,小结目前尚无针对NMO治疗的RCT研究，仅有的治疗证据来自于,谢谢!,谢谢!,脑部可存在非典型性病灶,Arch Neurol 2006,7:964,脑部可存在非典型性病灶Arch Neurol 2006,7:,AQP-4的致病性及NMO发病机制,AQP-4抗体不只是NMO诊断的生物标志物，且具有致病性AQP-4抗体大部分属于IgG1亚型，可以激活补体补体级联反应产生膜攻击复合物，诱导补体依赖的星形细胞毒性引起白细胞浸润、细胞因子释放及BBB破坏导致少突胶质细胞死亡，髓鞘脱失及神经元死亡,Hinson SR, Pittock SJ, Lucchinetti CF, et al. Pathogenic potential of IgG binding to water channel extracellular domain in neuromyelitis optica.Neurology 2007; 69: 222131.Saadoun S, Waters P, Bell PA, Vincent A, Verkman AS, Papadopoulos MC.Intracerebral injection of neuromyelitis optica immunoglobulin G and human complement produces neuromyelitis optica lesions in mice. Brain 2010; 133: 34961.,AQP-4的致病性及NMO发病机制AQP-4抗体不只是NMO,NMOSD诊断标准（2015）,附加的MRI要求（针对AQP4抗体阴性或无法检测AQP4抗体的NMO SD患者）急性视神经炎：要求头颅MRI（a）正常或仅有非特异性白质病灶，或（b）视神经MRI有T2高信号病灶或T1增强病灶，视神经病灶的长度须大于或等于视神经总长的1/2，或者视神经病灶累及视交叉急性脊髓炎：相关的脊髓髓内病灶长度大于或等于3个椎体节段（LETM）或对于既往有脊髓炎病史者，存在长度大于等于3个椎体节段的局灶性脊髓萎缩极后区综合征：需要有相应的延髓背侧/极后区病灶急性脑干综合征：具有相关的室管膜周围脑干病灶,NMOSD诊断标准（2015）附加的MRI要求（针对AQP4,目前免疫治疗现状,NMO无特效治疗，现有治疗部分有效免疫抑制剂或免疫调节剂是目前治疗的主流药物亟待更安全、更耐受、更有效的药物对NMO发病机制的认识不断深入有助于探索新的治疗靶点需要设计科学规范的临床试验验证药物疗效有效减轻疾病严重性及发作次数 是治疗的关键目标,Kowarik et al: J Neuro-Ophthalmol 2014; 34: 70-82,目前免疫治疗现状NMO无特效治疗，现有治疗部分有效Kowar,硫唑嘌呤,作者：Costanzi（2011）研究设计：回顾性分析入组：99例NMOSD患者治疗：硫唑嘌呤单药(2mg/kg/d)或合用强的松，观察期22个月结果：76%患者复发率明显降低，ARR：从2.2降到0.5270名患者至少随访12个月，60%的患者EDSS保持稳定或改善,Costanzi C, Matiello M, Lucchinetti CF, et al. Azathioprine Tolerability, efficacy, and predictors of benefit in neuromyelitis optica. Neurol 2011,77:659-666,硫唑嘌呤作者：Costanzi（2011）Costanzi,甲氨蝶呤,作者：Kitley（2013）研究设计：回顾性分析入组：14例AQP-4抗体阳性NMO/NMOSD治疗：甲氨蝶呤（平均维持量17.5mg/周）平均治疗期21.5个月疗效：ARR：1.39降至0.1843%患者治疗期无复发不良反应：没有患者因不良反应停药,Kitley J, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry2013;84:918921.,甲氨蝶呤作者：Kitley（2013）Kitley J,醋酸格拉默,作者：Gartzen（2007）入组：1例NMO，激素联合环磷酰胺（1000mg/m2,每月1次，累及剂量19.4g）治疗欠佳(11个月复发3次)治疗：醋酸格拉默20mg/d（肌注）并联合激素冲击治疗（1次/月）结果：治疗1年后停用激素冲击，随访38个月无复发,Gartzen K, Limmroth V, Putzki N. Relapsing neuromyelitis optica responsive toglatiramer acetatetreatment. Eur J Neurol 2007,14(6):e12-3.,醋酸格拉默作者：Gartzen（2007）Gartzen K,四种免疫治疗疗效对比,Torres J, Pruitt A, Balcer L, et al. Analysis of the treatment of neuromyelitis optica. J Neurol Sci 2015,351: 3135,四种免疫治疗疗效对比Torres J, Pruitt A,
