III类抗心律失常药物的临床应用课件.ppt

III类抗心律失常药物的临床应用,吉林大学第二医院李淑梅,III类抗心律失常药物的临床应用吉林大学第二医院,心律失常是一个十分重要的疾病，首先是常见，几乎所有的人都发生过心律失常，其次是危害大，心性猝死中绝大多数与急剧的心电活动不稳定有关，是临床医学上一个常见病，更是一个常见的并发症。 就大多数心律失常而言，首选的治疗方法仍然是抗心律失常药物。这些药物能有效阻断细胞膜上各种离子通道的通透性而起到抗心律失常作用。,心律失常是一个十分重要的疾病，首先是常见，几乎,抗心律失常药物分类,抗心律失常药物分类,心律失常药物治疗历史回顾,1918年：奎尼丁正式用于房颤的复律50年代：普鲁卡因成为治疗室性心律失常的主要药物60年代：利多卡因广泛用于CCU心梗病人；同时化学合成了普萘洛尔、索他洛尔、维拉帕米、胺碘酮等抗心律失常药70年代：合成了普罗帕酮、英卡尼、氟卡尼等类药80年代：类药发展达顶峰,心律失常药物治疗历史回顾1918年：奎尼丁正式用于房颤的复,抗心律失常药物应用的转折CAST试验,CAST试验：心梗患者室性心律失常药物抑制试验 背景：急性心梗室性心律失常发生率，医生常用药物控制 频发室早，希望降低死亡率 这一作法是否合理需要 验证 目的：通过抗心律失常药物治疗，减少心梗患者室性早搏 及死亡率 主持：美国心肺血液病研究所及14个中心 方法：多中心、前瞻性、随机、双盲、对照 预计时间：10年,抗心律失常药物应用的转折CAST试验CAST试验：心梗患者,抗心律失常药物应用的转折CAST试验,CAST试验：心梗患者室性心律失常药物抑制试验 A.预试验 ：1983-1986年，证实抗心律失常药物的有效性 B.正式试验：1987-1992年，证实是否降低死亡率预试验 （1983-1986） 药物:英卡胺、氟卡胺、乙吗噻嗪、丙咪嗪 入组： 心梗后6-60天； 20% ； 室早10次/h或短阵室速结论：（1）英卡胺、氟卡胺、乙吗噻嗪治疗室性心律失常长期（1年） 有效 （室早70%以上，短阵室速90%以上），副反应未增加,抗心律失常药物应用的转折CAST试验CAST试验：心梗患者,CAST试验：心梗患者室性心律失常药物抑制试验 正式试验（1987-1992年） 药物: 英卡胺、氟卡胺、乙吗噻嗪 入组： 心梗后6d-2年； 6次/h或短阵室速(15次) 结果：（1）入组人数：1455例 （2）CAST I：1989年4月公布中期试验结果（英卡胺 和氟卡胺）死亡率7.7% vs 3%，英卡胺、氟卡胺 停止试验 （3）CAST II：1991年8月公布中期试验结果（乙吗噻 嗪）死亡率2.3% vs 0.3%，乙吗噻嗪停止试验 结论：I 类抗心律失常药物能有效控制心梗后室早，却 明显增加死亡率,CAST试验,CAST试验：心梗患者室性心律失常药物抑制试验CAST试验,CAST试验带来的影响,I类抗心律失常药物的安全性和地位受到严重挑战美国FDA规定：I类药物不能用于心梗后无症状的室性心律失常患者，仅限于治疗威胁生命的恶性室性心律失常直接促进安全性更高的抗心律失常药物研发问世 III类抗心律失常药物的地位提高,心律失常治疗观念转变： 强调基础疾病治疗，去除诱因 不增加死亡率 通过终止心律失常或控制室率改善 血流动力学 消除由心律失常引起的症状,CAST试验带来的影响I类抗心律失常药物的安全性和地位受到严,心律失常处理的原则,要考虑的问题： 是哪一种心律失常？ 是否伴有器质性心脏病？ 是否存在心肌缺血或心功能不全？ 是否存在诱发因素？处理的原则： 基础疾病，基础状态和诱发因素的处理 循征医学的证据 相应指南的建议 与具体患者的情况相结合处理心律失常不能只着眼于心律失常本身,心律失常处理的原则要考虑的问题：,类抗心律失常药物,总述胺碘酮决奈达龙伊布利特多菲利特,类抗心律失常药物总述,特异性或非特异性延迟K+外流（快速激活的IKr及缓慢激活的IKs ）1.延长动作电位时程及有效不应期2.有效终止各种微折返:防颤及抗颤3.心房作用比心室作用更明显4.新的III类药物 对窦房结 心肌收缩力 血流动力学 无明显影响,一、类抗心律失常药物的作用,类抗心律失常药物,特异性或非特异性延迟K+外流一、类抗心律,第一代：溴苄胺：最经典的复极抑制剂，称为室颤的化学除 颤药物，急性短期应用第二代：胺碘酮、决奈达龙、索他洛尔：应用较早、广泛第三代：多菲利特、伊布利特 第四代：阿米利特,二、III类抗心律失常药物的分类,类抗心律失常药物,第一代：溴苄胺：最经典的复极抑制剂，称为室颤的化学除二、II,胺碘酮(Amiodrone)最重要的类抗心律失常药物,1962年在比利时合成，作为扩冠药物 /1669年实验证明有抗心律失常作用 1970-1980年欧洲、南美用作抗心律失常药 / 1985年 FDA批准 1990年 证明可安全用于MI、HF病例的心律失常,类抗心律失常药物-胺碘酮,1976年起临床应用， 30余年历史-第一个 10年逐步走向低谷：剂量应用过大，副反应重，发生率高-第二个 10年再认识和再评价：CAST研究对Ic类药物的否定 其他AA药物不尽人意-第三个 10年成重要和多选药：大量循证医学证实胺碘酮安全而强效,胺碘酮(Amiodrone)最重要的类抗心律失常药物,类抗心律失常药物-胺碘酮,胺碘酮最重要的III类抗心律失常药物,多通道作用-交叉作用多钾通道阻滞(III类药物)钠通道阻滞(轻度)钙通道阻滞(轻度)非竞争抑制肾上腺受体,广谱抗心律失常药物,多部位作用作用部位广窦房结心房房室结心室-房室旁道,类抗心律失常药物-胺碘酮胺碘酮最重要的III类抗心律失,胺碘酮转复房颤的作用及转复时间并不优于其它抗心律失常药物，为转复房颤的备选药物（IIa推荐，证据水平A）常用作电复律的准备用药。如不能转复，增加电复律效果。复律后维持稳定窦律。需在短时间转复房颤，选用静注胺碘酮。血流动力学稳定、已超过48h的房颤，可选胺碘酮口服。胺碘酮配合电复律为房颤复律a、B级推荐,胺碘酮在房颤复律的应用（2008指南）,类抗心律失常药物-胺碘酮,胺碘酮在房颤复律的应用（2008指南）类抗心律失常药物-,目前胺碘酮是用于房颤转复后维持窦律的最常用的药物 国内研究亦显示胺碘酮维持窦性心律1年有效率在67.571.8% 在中途停药及促心律失常方面，胺碘酮少于I类抗心律失常药物 胺碘酮主要用于有明显器质性心脏病、有症状的患者的窦律维持如果房颤仅有偶尔的发作，发作时频率不快，持续时间不长，不应视为失败，可以继续用原剂量维持,房颤后维持窦性心律,类抗心律失常药物-胺碘酮,房颤后维持窦性心律类抗心律失常药物-胺碘酮,有心功能降低的重症患者，洋地黄制剂及胺碘酮可以作为首选（新）在其它药物控制无效或有禁忌时，静脉胺碘酮为IIa类推荐口服胺碘酮不适宜作为一线药物用于慢性房颤室率控制（推荐类别仅为b）,控制房颤心室率（2008指南）,类抗心律失常药物-胺碘酮,有心功能降低的重症患者，洋地黄制剂及胺碘酮可以作为首选（新）,胺碘酮与受体阻滞剂合用，心脏死亡、心律失常及猝死相对危险均有可能较单用其一降低 用药后心率减慢程度不因合用受体阻滞剂而明显降低 已有其他指征使用受体阻滞剂的患者，发生房颤需要加用胺碘酮，一般无需停用受体阻滞剂 明确胺碘酮与受体阻滞剂的定位和联合的安全性,胺碘酮与受体阻滞剂联合在房颤中的应用（2008指南）,类抗心律失常药物-胺碘酮,胺碘酮与受体阻滞剂合用，心脏死亡、心律失常及猝,治疗室性心律失常（2008指南）,血流动力学稳定的单形性室速不伴QT间期延长的多形性室速未能明确诊断的宽QRS心动过速,-室速的急性治疗,首选,如果VT持续时间过长或伴血流动力学障碍时应电复律后用胺碘酮维持,类抗心律失常药物-胺碘酮,治疗室性心律失常（2008指南）血流动力学稳定的单形性室速-,在“电风暴”中的应用(与受体阻滞剂合用降低死亡率)作为ICD的辅助应用(有效减少放电次数)用于猝死一级和二级预防（使总死亡率下降，但不及ICD）,治疗室性心律失常（2008指南）,类抗心律失常药物-胺碘酮,在“电风暴”中的应用(与受体阻滞剂合用降低死亡率)治疗室,荟萃分析显示围手术期预防性应用胺碘酮可减少房颤/房扑、室性快速性心律失常、卒中、住院天数大规模随机对照临床试验，发现胺碘酮明显降低术后快速性房性心律失常由于短期服用毒副反应较小，术后房颤患者在接受受体阻滞剂治疗基础上保留胺碘酮是合理的若无长期使用的指征，为减少胺碘酮的不良反应在术后6-12周停用胺碘酮,围手术期的应用（2008指南）,类抗心律失常药物-胺碘酮,荟萃分析显示围手术期预防性应用胺碘酮可减少房颤/房扑、室性快,小 结,胺碘酮(Amiodrone)最重要的III类抗心律失常药物,很多类型心律失常治疗的首选药物恶性室性心律失常的药物治疗基础其他抗心律失常药物治疗无效时的终选预防和治疗心脏术后心律失常,结构性心脏病的心律失常 LV功能损害患者（HF,MI） 控制心律失常+降低病死率 需要科学合理地应用,名副其实广谱AAD / 几乎适用于所有快速性心律失常 很多指南中类推荐或首选欧洲占AAD处方的34.5%/北美占AAD处方的32.8%,拉美占AAD处方的73.8%,小 结胺碘酮(Amiodrone)最重要的III类抗,抗心律失常药物的评价-决奈达龙,新的III类抗心律失常药物胺碘酮的衍生物，可阻滞Na+通道, K+通道和 Ca+通道不含碘，无甲状腺毒性和肺毒性与其它药物之间的作用较少半衰期 27-31 小时, 比胺碘酮短,抗心律失常药物的评价-决奈达龙新的III类抗心律失常药物,从分子式上看，Dronedarone不含碘原子，其基本结构与胺碘酮相同，但在N端增加了亚甲基，在苯吡呋喃一侧增加了甲磺酰基团。该药在体内经脱西烷后形成-去丁烷化谢产物。现有资料表明，应用800mg(400mg，每日二次)后，血中Dronedarone可于14日后达稳态,CH3SO2NH,HCI,抗心律失常药物的评价-决奈达龙,从分子式上看，Dronedarone不含碘原子，其基本结构与,抗心律失常药物的评价-决奈达龙,决奈达龙治疗房扑/房颤的临床试验1、ATHENA试验 目的：评价决奈达隆(400mg 2/日)预防房颤/房扑高危患者的心血管疾病 住院的有效性，以及预防上述患者任何原因死亡的有效性。 对象：37个国家，551个中心共入选4628例(决奈达隆组2301例，安慰剂 组2327例)，试验进行30个月,平均随访时间21个月 方法：决奈达龙组口服决奈达龙400mg，bid，同安慰机组对照结果：a.决奈达龙是任何原因导致的心血管疾病住院或死亡风险较安慰 剂低24%（p=0.00000002） b.控制心室率方面，决奈达龙使房颤患者心律失常死亡率下降 45%（p=0.01）,心血管疾病死亡率下降29%（p=0.034） c.在中危、高危卒中的房颤患者中，决奈达隆降低卒中风险 34%，延长第一次房颤/房扑复发的时间25%。 里程碑式的试验, FDA批准决奈达龙上市的主要依据,抗心律失常药物的评价-决奈达龙决奈达龙治疗房扑/房颤的临床,抗心律失常药物的评价-决奈达龙,决奈达龙治疗房扑/房颤的临床试验2、EURIDIS 和ADONIS 试验 目的：评价决奈达隆在维持窦性心律方面的有效性和安全性。 对象：EURID 14个欧盟国，77个中心，612名患者 ADONIS 美国等5个国家，115个中心，625名患者方法：决奈达龙组口服决奈达龙400mg，bid，12个月，同安慰剂组对照 观察患者房颤/房扑第一次复发时间结果：a.决奈达隆显著降低了12个月内房颤/房扑的第1 次复发的危险 性，EURIDIS研究中降低了22%，ADONIS研究中降低了27.5%。 b.决奈达隆显著延迟了房颤/房扑复发的时间(EURIDIS：比安慰剂长2.3倍 ,p=0.0055;ADONIS：比安慰剂长2.7倍,p=0.021)。 c.在出现第1次复发之时，决奈达隆组患者心率(HR)显著降低，EURIDIS HR102.3bpm : 117.5bpm (p0.0001)；ADONISHR为104.6bpm : 116.6bpm (p0.0009)。 结果显示了决奈达龙在维持患者窦性心律治疗中的效果,抗心律失常药物的评价-决奈达龙决奈达龙治疗房扑/房颤的临床,抗心律失常药物的评价-决奈达龙,决奈达龙治疗房扑/房颤的临床试验3、ERATO试验 目的：评价决奈达隆在控制心室率方面的有效性 对象：9个欧洲国家，77个中心，612名患者 ADONIS 美国等5个国家，35个中心，174名患者方法：标准治疗基础上随机分配口服决奈达龙400mg，bid（n=85）及安慰机组（n=89），6个月结果：与安慰剂治疗相比，决奈达龙降低了平均24h心率11.7次bpm（p0.0001）;14天时，与基线最大运动心率相比，决奈达龙降低了最大运动心室率24.5次bpm（p0.0001）结果显示了决奈达龙在可以有效控制房颤心室率其他实验DAFNE试验 研究房颤患者电复律后预防复发最合适的剂量，结论显示房颤及复律后使用800mg/d决奈达龙有效且安全,抗心律失常药物的评价-决奈达龙决奈达龙治疗房扑/房颤的临床,抗心律失常药物的评价-决奈达龙,决奈达龙的安全性试验 DIONYSOS 试验 目的：观察决奈达隆和胺碘酮对维持房颤患者窦性心律的有效性和安全性 对象：全球23个国家133个中心，国内11个中心参与了这项研究，共入选505 例患者，平均随访7个月 结论：复律后房颤的复发率，决奈达隆组高于胺碘酮组(36.5% vs 24.3%)，而安全终点，即不良反应发生率，决奈达隆组优于胺碘酮组20% ANDROMEDA试验 研究决奈达龙在中重度心衰患者心律失常治疗中的作用，因决奈达龙组患者死亡率增加而提前终止 前述试验中，决奈达龙均显示出了类似于安慰剂的耐受性，不良反应未见明显增高，且在所有试验中，均无胺碘酮样的甲状腺、眼睛或肺毒性，且无一例尖端扭转室速,抗心律失常药物的评价-决奈达龙决奈达龙的安全性试验,抗心律失常药物的评价-决奈达龙,小 结 决奈达龙在控制房颤心室率，维持窦性心律，预防复发以及降低住院率和死亡率方面均有显著疗效 ； 决奈达龙的安全性及口服耐受性好，有望成为房颤治疗中的一线药物； 决奈达龙的治疗作用不优于胺碘酮，但用药安全性显著高于胺碘酮，由于不适于应用在重度心功能不全患者中，故尚不能完全取代胺碘酮； 决奈达隆给患者带来这些益处的机制仍需进一步研究,抗心律失常药物的评价-决奈达龙小 结,新型III类抗心律失常药物1995年12月获FDA批准伊布利特于1996年4月被美国FDA批准用于新近（0-90天）发生的持续性房颤和房扑的快速复律目前在许多国家已广泛应用于房颤及房扑的复律，我国也已经上市许多临床试验已证实其在房颤及房扑复律中的有效性和安全性：阵发房颤（回顾性）6075， 阵发房颤（前瞻随机）2051（31.2min），房颤90日内（前瞻随机）26.929（19.0 32.5min）伊布利特对房扑和房颤的快速转复起效快，成功率高，安全性强，为临床医师提供一种有效转复房颤、房扑的治疗药物,类抗心律失常药物伊布利特,新型III类抗心律失常药物类抗心律失常药物伊布利特,抗心律失常药物的评价-伊布利特,新类药物，钾通道阻滞剂明显延长APD及ERP,具有III类药特点。由于不阻滞ICa、INa、受体，仍归于单纯型III类药。对多种离子通道具有作用，故而，与右旋索他洛尔、多非利特等选择性阻滞IKr的单纯型III类药不同。,抗心律失常药物的评价-伊布利特新类药物，钾通道阻滞剂,药代动力学,1.生物利用度低：肝脏的首过效应过高，生物利用度低，无口服剂型2. 体内分布迅速：药代学与计量呈线性关系，分布迅速3. 清除半衰期6小时4. 代谢：80%原药经肝脏代谢，不受年龄、性别、左室功能及心律失常种类的影响，不受地高辛、钙拮抗剂及阻滞剂影响5. 排泄：肾脏,类抗心律失常药物伊布利特,药代动力学1.生物利用度低：肝脏的首过效应过高，生物利用度低,1）抑制快速激活的Ikr2）激活2相钠内流 一般剂量则有，APD进一步延长，有效不应期延长，减慢传导，折返不易形成3）激活2相Ca2+内流 其他III类药物不具备，APD进一步延长， Ca2+内流增加，易诱发早起后除极，致心律失常4）延长动作电位时程、QTc间期及有效不应期 （对心房作用是心室作用的10倍）,1.离子通道的作用,药效学作用,类抗心律失常药物伊布利特,1）抑制快速激活的Ikr1.离子通道的作用药效学作用类抗心,2.心脏电生理作用,1）窦房结水平 降低窦房结细胞的自律性，延长动作电位的时程，轻度减慢窦性心率。2）心房水平 延长心房肌的有效不应期及单相动作电位时程,降低直流电转复房颤的能量 。有效终止各种微折返，具有防颤和抗颤功能,类抗心律失常药物伊布利特,2.心脏电生理作用1）窦房结水平类抗心律失常药物伊布利特,2.心脏电生理作用,3） 房室结及希浦系水平 延长房室结的单相动作电位时程，延长房室结和希浦系的有效不应期4） 心室水平 延长心室肌的有效不应期 、心室肌动作电位时程和QTc间期，对女性QT间期的延长作用强于男性,类抗心律失常药物伊布利特,2.心脏电生理作用3） 房室结及希浦系水平类抗心律失常,适应证,1.房性心律失常1)房颤和房扑复律时首选（I，A）2)直流电复律强化药物治疗（IIa）3)围外科手术期的房颤复律（IIa）4)房颤+WPW（无血流动力学异常）（I，C）2.室性心律失常 本药增加心室肌及系浦系的不应期，因此第室性心律失常有治疗作用 1）抑制室颤室速的被诱发 2）抑制AMI时单形性室速被诱发（44%） 尚无较多临床试验及报告,类抗心律失常药物伊布利特,适应证1.房性心律失常类抗心律失常药物伊布利特,禁忌证,1. 急性心肌梗死或不稳定心绞痛2. 严重充血性心力衰竭3. 心室率55次/分4. 二度、三度房室阻滞5. 低钾血症6. 有尖端扭转型室速发作史7. QTc440ms8. 严重肝肾功能损害,类抗心律失常药物伊布利特,禁忌证 1. 急性心肌梗死或不稳定心绞痛类抗心律失常药物,伊布利特在房颤治疗中的应用,伊布利特在房颤治疗中的应用,I类指证 推荐氟卡胺、多菲利特、普洛帕酮、伊布利特 IIa类指证： 1.口服或静脉胺碘酮 2.无病窦和房室结功能不良、束支阻滞、QT延长、Brugada综合征或器质性心脏病者的院外复律可顿服普洛帕酮或多菲利特。房扑复律时，先用阻滞剂、钙拮抗剂预防快速房室传导. IIb类指证： 奎尼丁或普卡胺转复房颤的作用不确定,转复房颤,I类首选,I类指证转复房颤I类首选,房颤7d复律推荐药物(ACC/AHA/ESC 2006),房颤7d复律推荐药物(ACC/AHA/ESC 2006)有,房颤7d复律推荐药物 (ACC/AHA/ESC 2006),房颤7d复律推荐药物 (ACC/AHA/ESC 2006),伊布利特高效转复房扑房颤,Circulation, 1999；100: 369375,转复率,伊布利特高效转复房扑房颤序出处例数心律失常持续时间给药剂量,Heart,1998；79: 568575,房扑转复率,转复效果优于胺碘酮,伊布利特高效转复房扑房颤,Heart,1998；79: 568575 房扑转复率转复,抗心律失常药物的评价-多非利特,不同于伊布利特，特异性阻滞IKr ，单纯型III类抗心律失常药，延长动作电位时程和有效不应期，从而延长复极对钠离子通道和钙离子通道无作用，对正常心肌传导，收缩及血液动力学影响小，轻微的正性肌力作用口服给药生物利用度高（90%），半衰期7-13小时，80%原型经肾排出可有效转复房扑/房颤，维持窦性心律,抗心律失常药物的评价-多非利特不同于伊布利特，特异性阻滞I,房颤7d复律推荐药物(ACC/AHA/ESC 2006),房颤7d复律推荐药物(ACC/AHA/ESC 2006)有,房颤7d复律推荐药物 (ACC/AHA/ESC 2006),房颤7d复律推荐药物 (ACC/AHA/ESC 2006),类抗心律失常药物多非利特,丹麦多非利特抗心律失常及其对病死率影响研究（DIAMOND） 目的：评价多非利特是否可降低心率衰竭和左室功能障碍患者的病死率 对象：1518例 EF35% 多非利特组（762）vs安慰剂组（756）结果： 多非利特组 vs 安慰剂组 房颤转复律 61% 33% 疗效明显 病死率 41% 42% 不增加病死率 再入院率 30% 38% 降低再入院率 推荐作为房扑/房颤伴心率衰竭患者治疗的一线药物！,类抗心律失常药物多非利特丹麦多非利特抗心律失常及其对病,新型类抗心律失常药物-阿米利特,第四代III类抗心律失常药物多通道阻滞剂，联合阻滞Ikr和Iks剂量依赖性延长QT间期，不改变PR或QRS间期 温和的抗心律失常作用实验证实在植入了ICD的患者中，阿米利特能显著减少VT的复发,新型类抗心律失常药物-阿米利特第四代III类抗心律失常药,抗心律失常药物总体评价,几乎无新的 理想 抗心律失常药物（AAD）所有AAD均不能 根治 心律失常所有AAD基本不 降低总体死亡率AAD不能 根据替代指标评价疗效和益处 (早搏消失，心速中止，发作减少)III类抗心律失常药物地位明显提高，特别对于房扑、房颤、恶性室性心律失常以及交感风暴等有较好的临床疗效,抗心律失常药物总体评价几乎无新的 理想 抗心律失常药物（AA,抗心律失常药物应用小结,主要用于危及生命的心律失常治疗；主要用于心律失常急性发作期治疗；长期防治心律失常应注重病因治疗和纠治心 肌重构等,较少依赖抗心律失常药物； 谨慎用药，重视益处/风险比；选用抗心律失常药物应个体化 ；应该依据指南和循证医学证据合理选择,抗心律失常药物应用小结主要用于危及生命的心律失常治疗；,Thanks for your attention!,Thanks for your attention!,