脓毒性心肌病中西医结合诊治专家共识（2022）.docx

脓毒性心肌病中西医结合诊治专家共识(2022)脓毒症(sepsis)是创伤、烧伤、休克、感染等临床急危重症患者的常见严重并发症之一，目前仍是威胁人类身体健康的重要疾病，具有发病率高、病死率高、治疗费用高的“三高”特点。每年全球有数百万人诊断为脓毒症，病死率达16.7%33.3%。脓毒性心肌病(sepsis-inducedcardiomyopathy,SIC),或称为脓毒症心功能障碍(sepsisinducedmyocardialdysfunction,SIMD)/脓毒症心肌损伤，是脓毒症中最严重的并发症及主要死因之一，直接影响脓毒症患者的预后。有研究显示，伴有心功能障碍的脓毒症患者的病死率高达70%,而无心功能障碍的脓毒症患者病死率仅为20%o有效的心脏保护可改善脓毒症患者的预后，降低其病死率。因此预防及早期治疗脓毒性心肌病对提高患者生存率意义重大。国际医学专家及团体一直在研究与总结脓毒症,但对于脓毒性心肌病尚缺乏系统总结。中国中西医结合学会重症医学专业委员会组织相关专家进行讨论，制定了本共识。1、共识提出的背景目前脓毒症相关的中医/中西医结合专家共识或指南主要包括：中国中西医结合学会急救医学专业委员会2013年发表的脓毒症中西医结合诊治专家共识，2019年发表的脓毒性休克中西医结合诊治专家共识，以及2015年中华医学会发布的中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）中的中医部分。SIC是一个常见但认识不足的问题，同时又是不容忽视的问题。根据文献检索结果，SlC相关文献近年来呈现明显增长趋势，主要包括综述、Meta分析或系统评价、基础实验研究及临床研究等类型文献，国内外皆未见到SIC指南或专家共识发布。近年来，SIC的研究进展主要包括发病机制、诊断手段、西医治疗措施及中医中药。SIC发病机制未完全明确，目前认为是多因素致病，涉及炎症因子产生及级联瀑布效应、内皮损伤及微循环障碍、线粒体功能障碍、细胞凋亡及自噬失调等。诊断主要依靠临床表现结合心肌损伤/心功能标志物升高的实验室结果、心脏彩超征象。积极的抗感染、适当的液体复苏和有效的器官功能支持的情况下，治疗措施包括使用收缩血管药物、正性肌力药（例如多巴酚丁胺、米力农、左西孟旦）、频率控制（B受体阻滞药物、伊伐布雷定）、他汀类药物、免疫治疗以及机械循环支持例如主动脉内球囊反搏（intra-aorticballoonpump,IABP）、体外膜肺氧合（ECMo）等。SIC的中医药治疗以“三证三法”为基础进行辨证论治，即毒热证与清热解毒法、血瘀证与活血化瘀法、急性虚证与扶正固本法。活血化瘀法是其中的重要治法，辨证运用解毒活血、温阳活血、益气活血类药物，中药注射剂包括参附注射液、血必净注射液、心脉隆注射液等。以上是近年的中西医结合理论进展，和脓毒性心肌病中西医结合诊治专家共识的撰写背景。SlC是脓毒症进展过程中病情较重的一个病理阶段，目前的脓毒症指南或专家共识中皆未有对SIC系统阐述。有必要单独编写一部SIC的专家共识，为临床诊治提供证据支持。对于SIC的治疗,西医学主要采取包括早期抗感染治疗、液体复苏、血管活性药物的应用及器官支持等手段。因为脓毒症患者存在机体各系统功能紊乱及各器官功能障碍，有时单纯的西医治疗不能达到满意效果，有必要联合中医学的有效治疗措施，用中西医结合方法治疗SIC。本次共识汇集国内中西医重症医学专家，在参考国内外脓毒症诊疗指南与共识及近年发表的相关研究基础上，遵循中医和中西医结合临床指南制定要求，依据其学术和临床经验起草了我国现阶段脓毒性心肌病中西医结合诊治专家共识，以下简称共识，旨在帮助临床医师，尤其是重症医学医师对这类患者做到早期识别、早期诊断、早期治疗，从而降低病死率。2、SIC的诊断标准目前SIC诊断缺乏特异性的“金标准”，临床上通过脓毒症患者出现心功能障碍或血流动力学异常，结合心脏超声异常表现、心肌损伤标志物心肌肌钙蛋白(cTTcTl)和（或）心功能标志物脑钠肽（BNP）、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）升高以诊断SICo2.1 脓毒症的诊断是前提，目前以Sepsis3.0作为脓毒症及脓毒性休克的诊断依据，需排除急性冠脉综合征（ACS）等其他原因引起的心功能不全。2.2 临床表现：急性起病,全心功能受累为主要表现，双心室（收缩/舒张性）功能障碍，对液体复苏及儿茶酚胺类药物敏感性下降。具有可逆性，一般710d恢复正常，不遗留明确心脏后遗症。2.3 心电图：心电图缺乏SIC的特异性诊断，最常见的心律失常包括窦性心动过速和心房颤动。2.4 超声心动图：超声心动图是目前SIC的主要诊断依据，血液动力学不稳定患者应检查超声心动图。需区分收缩性及舒张性功能不全，其中舒张性心功能不全容易被忽视，应加强评估。心脏彩色超声检查主要表现为心脏呈现扩张状态，射血分数（EF）值降低，一般可于710d完全恢复，同时不会有类似心肌梗死（心梗）后的疤痕组织存在。越来越多研究支持使用斑点跟踪超声心动图来研究SIC。要注意与心包积液、ACS、左心室流出道(IeftVemriCUIaoutflowtract,LVOT)梗阻等进行鉴别。2.5 血流动力学监测：肺动脉导管(pulmonaryarterycatheter,PAC)以及脉搏指示连续性心排血量监测(pulseindicatedcontinuouscardiacoutput,PiCCO)可以作为心脏超声的补充,了解患者循环前、后负荷以及心脏功能变化，同时作为血管活性药物及正性肌力药物的指导。2.6 心肌标志物CTnI及BNP(或NT-proBNP):脓毒症患者中，生物标志物升高十分常见，其中CTnkNT-ProBNP在临床常用，而且敏感性高，升高的心脏生物标志物是脓毒症患者疾病严重程度和预后的明确指标。2.6.1 cTl:脓毒症时CTnI升高可能反映心肌细胞通透性改变或坏死，而不是动脉粥样硬化性疾病。其浓度一般随疾病严重程度的增加而升高，短期内死亡患者的CTnI浓度往往高于幸存者。2.6.2 BNP或脑钠肽前体(pro-brainnatriureticpeptide,Pro-BNP):BNP主要由心室肌细胞合成和分泌，心室负荷和室壁张力的改变是刺激BNP分泌的主要条件，如血浆浓度升高则反映心脏功能受影响，提示预后不良。BNP还可以促进排钠、排尿，具较强的舒张血管作用，在压力作用下释放，反映心肌负荷情况并间接反映心脏功能。3、SIC的中医病因病机古代文献中没有直接与SIC相关病名的记载，但依其临床表现，当属中医学“心悸”“胸痹”“喘证”等范畴，脓毒性休克和多器官功能障碍则属于“厥证”“脱证”，在伤寒论温病条辨和温热论等以研究感染性疾病为主的专著皆有论述。经过几千年的临床实践，中医药在防治脓毒症、器官损伤方面积累了丰富的经验。中医药防治脓毒症有其优势，当代医家在前人论述的基础上，对SIC的病因病机论治更加丰富。目前对脓毒症的病机认识主要有毒热内蕴、瘀血阻络、正气不足和腑气不通等观点。脓毒症常见于年老体虚、大型手术之后，正气虚，卫失固外，邪气胜，外感六淫、戾气等，毒邪浸入肺卫，正气耗伤，邪入营血，累及心包。“心阳为阳中之太阳”，邪气侵入后，心阳受损，阳虚则无力运血；肾为阴阳之本，肾之阳气不足，则上不能温煦心阳，造成心之阳进一步亏损，下不能使水液气化生成尿液，排出体外，造成水肿。脓毒症心功能障碍发病时机体正气已虚、邪气炽胜，因此，脓毒症心功能障碍病因以机体正气虚为本,属本虚标实。4、SIe的西医防治策略4.1 预防：当患者被诊断为脓毒症后，应采取积极的治疗措施，防止其向SIC演变，包括感染控制、纠正感染引起的机体反应失调，这些措施在诊断SIC后仍然应该继续实施。4.1.1 感染控制：确诊脓毒症Ih内，应在控制感染源的同时立即行经验性广谱抗菌药物治疗，最大限度地抑制可能的病原菌，在不延迟抗菌药物治疗的前提下，同时行需氧菌与厌氧菌血培养，以进一步指导抗菌药物治疗。4.1.2 液体管理：液体复苏是预防与治疗SlC的必要措施。当心室前负荷较低时，舒张期的压力-容积曲线较平缓，液体复苏初始量对心功能改善的影响最大。脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南推荐，应在液体复苏早期立即开始补液，起始3h内输注至少30mL/kg的晶体液。过度补液与死亡风险增加有关，可通过被动抬腿试验、快速补液试验以及中心静脉压（CVP入尿量、血氧饱和回oxygensaturation,S02）、乳酸水平等的综合动态指导补液。4.1.3 血乳酸监测：研究指出，初始转入ICU时乳酸4.0mmolL是SIC发生的独立危险因素。因此，监测血乳酸水平及提高乳酸清除率可能有效降低SIC的发生率。4.2 药物治疗4.2.1 血管活性药物：建议使用去甲肾上腺素(NE)作为脓毒性休克的一线药物，并加入肾上腺素或加压素作为第二种药物。NE是O受体激动剂，可收缩小动脉和小静脉，用于脓毒症血管张力下降或麻痹，研究已表明在脓毒症患者中的效果优于多巴胺。推荐剂量为0.10.3gkg"min-1,注意渗出可导致局部组织坏死，宜深静脉使用。4.2.2 正性肌力药：SIC患者使用正性肌力药物有助于增加心排血量(cardiacoutput,CO),但对预后未见明显改善作用。在脓毒症状态下，CO需要达到生理水平，有研究表明，以心脏指数(cardiacindex,Cl)高于正常值为目标并不能提高生存率。4.2.2.1 多巴酚丁胺是最常用的正性肌力药物，单独使用能增加Cl,但同时增加氧耗，多巴胺和多巴酚丁胺联用具有发生心律失常的高风险。应在具有血流动力学监测前提下，有明确CO下降的依据，同时前负荷已经达到最佳状态时考虑使用，对于低CO合并心率减慢患者具有较强适应证。4.2.2.2 米力农(Milrinone)用于SIC的研究较少。在一项儿科试验中，米力农可改善“非高动力”脓毒性休克患者的心血管功能，且无不良结局。米力农与美托洛尔联用可提高CL降低心率、提高每搏量指数，有可能减轻强心剂所致心律失常的不良反应。目前不推荐米力农常规用于SIC治疗，仅在明确存在低CO且多巴酚丁胺应用无效时考虑使用。4.2.2.3 左西孟旦（Levosimenda）是一种钙敏化剂，具有增强心肌收缩的药理作用，不依赖儿茶酚胺途径发挥作用，能减少脓毒症时的氧需求、心律失常和儿茶酚胺抗性的影响。有研究表明，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦能有效改善血流动力学，并可增加胃黏膜流量、肌酎清除率、尿量和乳酸清除率。但目前临床研究表明，左西孟旦对SIC患者预后影响结果不一，并不推荐常规使用。4.2.3 重组人脑利钠肽（rh-BNP）:rh-BNP有减轻炎症反应、利尿、减轻组织水肿、降低肺毛细血管楔压等作用。研究指出，rhBNP通过神经内分泌调节，能降低脓毒症患者NT-proBNP及cTnl,一定程度上提高左室射血分数（LVEF）,且安全性较好。但能否改善SIC尚需进一步大型临床研究证实。4.2.4 负性频率药物4.2.4.1 艾司洛尔作为选择性的使用B受体阻齐J,具有调节炎症反应及免疫应答、抑制心肌氧化应激反应、减弱脓毒性超肾上腺素能驱动、改善B-肾上腺素能受体敏感性、保护线粒体、抑制心肌细胞凋亡等药理作用，可有助于减少心肌氧需求、增加舒张充盈。研究证明艾司洛尔治疗sic总体是有效的，在足够的液体复苏前提下，通过降低交感神经张力、稳定心率、改善血流动力学等起到保护心肌、改善心功能、改善预后的作用。但其用药时机、剂量仍需大量的研究进一步明确，同时应在严密的血流动力学监测前提下应用。4.2.4.2 伊伐布雷定可改善窦性心动过速，不存在与B受体阻滞剂相关的负性肌力作用。有试验表明使用伊伐布雷定能改善心率、舒张末期容积指数和静脉血氧饱和度(OXygensaturationinvenousblood,SvO2),同时降低乳酸水平，减少NE剂量。但该研究同时包括心源性和脓毒性休克患者，有混杂因素存在，目前尚不推荐为SIC的常规治疗。4.2.4.3 其他具有潜在疗效的治疗包括他汀类药物、右美托咪定、氢化可的松、。2受体阻滞剂、促红细胞生成素、维生素C和二氧化硫等。4.3 辅助循环(IABP、ECMO)等非药物治疗：体外支持治疗广泛应用于充血性心力衰竭引起的心源性休克，其在SIC中的应用就是基于这一经验。目前关于IABP.ECMO的临床试验较少。在决定合适的支持装置之前，需要考虑患者的血流动力学，如左室、右室或双室衰竭程度以及收缩压和舒张压功能障碍。不足之处是这些均为支持性治疗，本身并不对SIC有治疗作用，且相关的代价和风险较高，应在有条件的医疗中心谨慎使用。5、SIC的中医药治疗5.1 “四证四法”辨证的具体应用：王今达教授等遵循六经辨证、卫气营血辨证理论提出了“三证三法”辨证治疗脓毒症，将脓毒症分为热证、瘀证、虚证，与之相对应的治疗方法是清热解毒法、活血化瘀法、益气固脱法。并通过大量基础及临床研究证实，在此基础上发展的“四证四法”（补充了腑实证和通腑法），对脓毒症的心肌抑制具有较好的治疗作用，在一定程度上降低了脓毒症的病死率。5.1.1 清热解毒法：脓毒症的促炎和抗炎细胞因子水平与其病情严重程度及预后密切相关，中医认为，热伤血脉、热壅血瘀。以血必净注射剂为代表的清热解毒中药复方具有清热凉血、行气活血、凉血解毒的功效，有一定拮抗心肌抑制的作用，同时在一定程度上起到双向免疫调理作用。黄连解毒汤（桅子9g、黄连9g、黄苓6g、黄柏6g）主治三焦火毒热盛之证，临床研究证明在西药基础上，加用黄连解毒汤能有效治疗SIC,明显减轻心肌损伤，其机制可能与降低炎症反应相关。5.1.2 活血化瘀法：脓毒症时存在微循环障碍已经得到公认，微循环障碍使内皮细胞肿胀及血管内纤维素沉积，促使中性粒细胞迁移到心肌间质，导致了心脏水肿。微循环的改变使心肌细胞线粒体功能障碍，同时使心肌内发生了复杂的代谢改变，最终导致心肌抑制的发生发展。炎症反应促进凝血机制激活，凝血又加重了炎症反应，凝血异常诱发心肌抑制。因此，凝血功能障碍贯穿脓毒症的始终，在脓毒症心肌抑制的治疗中既要控制促炎反应又要控制凝血反应。热之所过，血为之凝。脓毒症患者出现凝血功能障碍是由于瘀毒内阻、邪毒内蕴、败血损络。气血运行受阻，脉络瘀阻导致心脉痹阻。活血类中药能有效改善微循环。如芭参活血颗粒（由黄黄、丹参、赤芍、川苜、红花、当归等组成）以活血化瘀、益气为主，研究证实其能通过改善心肌线粒体的代谢障碍，阻断氧化应激的恶性循环减轻炎症反应，达到减轻心肌损伤的作用；临床研究显示其可改善脓毒症患者心肌损伤，对机械通气、血管活性药物应用时间及预后无影响；推荐在西药治疗基础上，口服或鼻饲芭参活血颗粒IOg,每日3次。研究显示通冠胶囊（由黄芭、丹参、水蛭等组成）能降低血浆炎症介质水平，还可降低脓毒症患者心肌损伤标志物cTl及BUN水平，同时改善心肌舒张功能；推荐在西药治疗的基础上,口服或鼻饲通冠胶囊，每次3粒，每天3次。5.1.3 通里攻下法：脓毒症的病变中，肺脏和肠道既是易受毒邪攻袭之地，又为毒邪蕴生之所，肠道菌群失调、内毒素移位可触发机体过度炎症反应与器官功能障碍。因此，对热结肠腑患者采用通腑泻热、保阴存津方药，可以有效降低炎症介质水平，减轻心肌损伤。研究证明锦红汤（生大黄9g,红藤15g,蒲公英30g）能有效保护脓毒症早期出现的心肌损伤，改善患者的心脏功能；推荐在西药治疗的基础上，口服或鼻饲锦红汤，每日1剂，水煎取汁200mL,分2次口服或鼻饲。5.1.4 扶正固脱法：脓毒症后期大量耗损气阴，致使津液枯槁，无以滋养各个脏腑，导致脉伏不起、气阴耗竭、阳气暴脱、脏腑虚衰、阴阳俱虚，治疗以复脉养阴、益气固脱、回阳救逆、阴阳双补为原则。急性虚证理论在脓毒症治疗中具有十分重要的地位。急性虚证是指邪气过盛，超越人体的抗病能力，造成人体气血、津液、阴阳迅速耗损、耗散甚至耗竭，正气虚于一时，是临床急危重症中最常见、最严重的一种正邪交争的病理形式，在急危重症的抢救中具有重要地位。由于大多数SIC患者出现心气或心阳亏虚，进而出现收缩和（或）舒张功能减退，甚至休克等血流动力学障碍表现，运用急性虚证理论全程补虚，顾护正气，补益心气（阳），有助于改善心脏功能，稳定血流动力学指标，进而改善SIC患者预后。研究表明应用独参汤辅助治疗脓毒症可提高CO,改善血流动力学和器官低灌注状态，减轻炎症反应，提高血小板数量，防止病情向弥散性血管内凝血（DIC）发展；推荐在西药治疗的基础上，口服或鼻饲独参汤（生晒参30g,加水浓煎至IOOmL）,12h给药1次。5.2 中药注射剂的应用：近几十年来中医界加强了对中药剂型的研究与探索，治疗本证的药物剂已经从传统的口服汤剂、散剂发展为注射剂，这极大地提高了中医治疗脓毒性休克的疗效，且方便、安全、可靠。5.2.1 应用中药注射剂的指导意见：一旦诊断为SIC,中药注射剂可辨证应用。在血流动力学稳定后，需要撤药时，建议血管活性药物应先于中药注射剂撤药。5.2.2 目前用治SIC研究较多的包括以下中成药：血必净注射液：适用于热毒血瘀证，推荐剂量：100mL,稀释后静脉滴注，每日2次。参附注射液：适用于心阳虚衰、阳气暴脱，常规抢救时用参附注射液20mL静脉推注，15min1次，可连续应用23次，之后改为100mL稀释后静脉滴注，每日23次。生脉注射液：适用于气阴两亏，脉虚欲脱，推荐剂量：50mL,稀释后静脉滴注，每日2次。参麦注射液：适用于气阴两虚证，推荐剂量：50mL,稀释后静脉滴注，每日2次。黄茜注射液：适用于心气亏虚，血脉瘀阻，推荐剂量：60mL,稀释后静脉滴注，每日1次。心脉隆注射液：适用于阳虚血瘀证，推荐剂量：按公斤体重5mg/kg,稀释后静脉滴注，每日2次。6、展望SIC能明确影响脓毒症患者的预后，其重要性越来越受到重视，早期识别、诊断及干预尤为关键。现有证据表明，心脏超声是最重要的诊断依据及评估手段，应尽快制定统一规范的标准化诊断流程。新型生物标志物可有助于早期快速识别潜在的SIC患者。严密的血流动力学监测将为SIC治疗提供方向性指引，药物治疗以血管活性药物及正性肌力药为主体、必要时使用机械循环，有望成为SIC治疗体系的主要组成部分。辩证使用中药注射剂应该成为下一阶段中医药治疗SIC的研究重点。