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2022儿童高胆红素血症（全文）摘要儿童高胆红素血症常表现为黄疸，是儿童特别是婴幼儿普遍存在的一种症状，各种病理生理学、解剖学、感染性、自身免疫性疾病及遗传代谢性因素及疾病均可引起黄疸。不同的原因导致的黄疸其严重程度及预后不同，并且有不同的时间敏感性和不同的治疗计划。早期诊断和评估、并给予个性化的优化治疗至关重要。随着分子检测技术的发展，二代测序技术使临床医生能够快速有效的对临床实践中无法通过常规血液检查直接诊断的疾病进行分子学诊断，进而精准治疗。文章主要介绍儿童高胆红素血症常见病因及其诊治策略。关键词儿童；高胆红素血症；胆汁淤积黄疸也称为高胆红素血症，因过多的胆红素在体内累积而致皮肤、黏膜及其他组织被染成黄色，当血清中总胆红素浓度超过34.2molL时，可以观察到巩膜及皮肤的黄染，称为黄疸。总胆红素为直接胆红素和间接胆红素之和，其中直接胆红素包括了结合胆红素与胆红素（长期黄疸患者的结合胆红素与白蛋白结合形成胆红素当直接胆红素或者结合胆红素升高超过一定比例，又称为胆汁淤积症，其定义为：总胆红素85molL时，结合胆红素17.1molL,或者总胆红素85molL时，结合胆红素20%10婴幼儿及儿童黄疸原因多种多样,各种病理生理学、解剖学、感染性、自身免疫性疾病和代谢性因素及疾病均可导致黄疸，严重程度不同，从表现为自限性的母乳性黄疸到胆道闭锁和肝衰竭等危及生命的黄疸疾病。虽然一些疾病的临床症状显而易见，但有些疾病的症状轻微或者不典型，需要及早予以诊断。儿童黄疸的原因与成人不同，本文重点介绍几种婴幼儿及儿童黄疸常见的病因及其诊治策略。1母乳性黄疸(breastmilkjaundice,BMJ)BMJ是一种因母乳喂养而发生在新生儿时期的黄疸，为一种良性高未结合胆红素血症，通常发生在生后的第1周或第2周，可持续至812周，自行消退2o其病因尚不清楚。多数研究表明3与母乳喂养有关：母乳会增加胃肠道对胆红素的摄入，从而增加肠肝循环和血清非结合胆红素水平，同时母乳中的孕烷二醇、表皮生长因子、-葡萄糖醛酸酶等通过各种机制最终减少胆红素的排泄4,增加肠肝循环从而增加血清胆红素水平。另外，研究也发现，新生儿潜在的尿昔二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronlytansferase1AlrUGTlAl)基因变异可增加患母乳黄疸的风险,UGT1A1*6等位基因在其对母乳诱导的新生儿高胆红素血症发病中的作用强于其他多态性，UGT1A1*6是东亚婴儿母乳性黄疸的主要原因，且黄疸持续时间更长50在诊断母乳性黄疸之前，对高胆红素血症患者的评估必须包括排除高胆红素血症的其他病理性原因。BMJ虽然呈良性经过，但也存在着引起胆红素脑病的偶然风险。国内目前的应对指南是：血清总胆红素257molL(15mgdL),不需要中断母乳喂养；血清总胆红素257molL(15mgdL)z可暂停母乳喂养3d,换人工喂养;血清总胆红素超过340molL(20mgdL)时，需要光疗60对于身体健康状态良好的BMJ患儿，可按免疫程序接种疫苗，即便病理性黄疸患儿生命体征平稳,可正常接种乙肝疫苗，以免遭受疫苗可预防疾病的侵袭702感染病毒、细菌及寄生虫感染均可导致胆汁淤积，在不同的研究中，感染所导致胆汁淤积的占比差异很大，这可能取决于研究人群8-10o常见的先天性感染包括巨细胞病毒(Cytomegalovirusinfection,CMV)感染、弓形虫、风疹、疱疹和梅毒；某些生后获得性细菌感染也可导致黄疸，如在大肠埃希菌引起的婴儿泌尿系感染患者中，黄疸可能是其惟一的起病体征。病原微生物引起黄疸可涉及多种机制：可影响红细胞膜而致溶血，可直接破坏肝细胞，感染时炎症所致胆管上皮细胞肿胀和小胆管阻塞，还可以继发肝内胆管树结构破坏，导致肝内胆管消失综合征ULCMV在人群中感染率很高，成人约为95%,婴儿先天性CMV感染为0.4%1.3%,绝大多数在母亲妊娠期感染CMV的新生儿是无症状的；然而，10%的患者在出生时表现出轻重不等的多器官疾病的临床症状；肝脏受累可表现为新生儿肝炎或胆汁淤积。先天性CMV感染最初可能累及肝脏，但在其他健康的宿主中很少导致长期肝病。在遗传性肝病的患儿中，合并CMV感染发生率更大，更容易发生不良预后120所以对于发现有胆汁淤积和遗传，性肝病的患者时，筛查CMV感染是至关重要的，当这些患者出现肝功能急性恶化时，应怀疑CMV重新激活。在治疗上，缴更昔洛韦是一种对症状性CMV先天感染治疗有效且耐受性良好的药物12o3先天性非溶血性黄疸先天性非溶血性黄疸是指肝细胞对胆红素代谢(摄取、储存、结合及排泄)有先天缺陷所致的黄疸。根据其潴留胆红素的性质可分为两类：未结合胆红素增高型和结合胆红素增高型。3.1 遗传性高未结合胆红素血症常由UGTlAl基因突变导致的常染色体隐性遗传病，该基因位于2q37.1,有6个外显子，编码533个氨基酸。UGTlAl基因突变导致未结合胆红素不能转化为结合胆红素，使患儿肝细胞内大量未结合胆红素堆积而导致黄疸13o依据血清胆红素水平分和UGTlAl酶活性分为:Crigler-Najjar综合征I型(Crigler-NajjarsyndrometypeIzCNS-1),Crigler-Najjar综合征H型(CrigIer-Najjarsyndrometype,CNS-)和GiIbert综合征(Gilbertsyndrome,GS)oCNS-1由于UGTlAl基因突变导致葡萄糖醛酸转移酶没有活性或者活性极低，生后出现重度高未结合胆红素血症，导致严重神经系统损伤，该病需要早期诊断并在生后12周开始每日进行光疗，必要时进行血浆置换，尽早进行肝移植。该病预后差，多于2岁内死于核黄疸140CNS-的葡萄糖醛酸转移酶活性在正常人的10%以下，黄疸较CNS-1轻，一般没有神经系统损伤，不需要常规光疗及药物治疗。与Crigler-Najjar综合征相比，Gilbert综合征葡萄糖醛酸转移酶的活性为正常人的25%50%以下，临床症状轻微，以良性、慢性、反复发作性轻度黄疸为特点，无需特异性治疗13,15Lucey-Driscoll综合征（又称暂时性家族性新生儿高胆红素血症）是一种罕见的、发病机制不清的家族性疾病16o目前认为患该病新生儿及其母亲的血清中含有一种UGTIAI活性抑制剂抑制肝脏UGTIAl的活性，使患儿在新生儿早期出现严重的高未结合胆红素血症，可导致核黄疸和死亡，在新生儿期存活的新生儿其黄疸在1个月内可消退，后期没有高胆红素血症复发3o治疗上需密切监测胆红素，可积极光疗或换血治疗避免胆红素脑病。3.2 遗传性高结合胆红素血症（1）有机阴离子转运蛋白（CMOAT）基因（ABCC2/MRP2超家族）缺陷所致的Dubin-Johnson综合征，其肝细胞中结合胆红素和其他非胆汁酸有机阴离子向毛细胆管排泄受到阻碍，导致血清结合胆红素升高17;（2）SLC01B1基因和SLC01B3基因同时发生纯合致病突变称为RotOr综合征，其引起结合胆红素的摄取不足和结合胆红素在血液中积累引起血清胆红素升高13;Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征临床常表现为黄疸,体格检查及实验室检查大多正常，一般不需要治疗15o4遗传代谢性肝病遗传代谢性肝病是由于基因异常导致机体代谢所需的酶、受体、载体等功能缺陷所致的肝脏疾病。一些遗传代谢性肝病可通过不同的机制影响胆汁中结合胆红素的清除，导致胆汁淤积。不同基因异常以及相同基因的不同位点异常导致的肝内胆汁淤积症其轻重程度不一，如希特林蛋白缺乏所致的新生儿肝内胆汁淤积症为SLC25A13基因突变所致，常在新生儿及婴儿期出现胆汁淤积症，伴有肝功能损害、低血糖、凝血功能异常和（或）生长发育迟缓等症状。若能早期诊断，大多数患儿通过去乳糖强化中链甘油三酯配方喂养、补充脂溶性维生素即可得到缓解18;若诊断或治疗延迟，则会出现死亡或需要肝移植等不良预后19o对于疑似新生儿肝内胆汁淤积症病例或对常规治疗无反应的胆汁淤积患儿，在其遗传代谢检查结果或基因结果出来之前，应去乳糖强化中链甘油三酯配方喂养20oPFIC是一组罕见的以慢性肝内胆汁淤积为特征的常染色体隐性遗传病,通常在婴儿期发病，随着病情的进展，最终发展为肝纤维化、肝硬化和肝功能衰竭,目前根据其致病基因不同可分为6型（PFIC1-6目前药物治疗是首选，但随着病情进展，大部分患者最终需要手术治疗甚至肝移植21-220故对于遗传性代谢性肝病，需要行基因检测予以明确诊断，得以进行精准治疗。5AlagiIle综合征与胆管闭锁Alagille综合征和胆管闭锁均可在新生儿期和婴儿期表现为胆汁淤积症，实验室检查显示GGT、总胆汁酸明显升高，超声显示胆囊缺失或胆囊小等23f二者难以鉴别。但两者的发病机制、治疗方法和治疗时间不同，若不能明确诊断及针对性治疗，可能会发展成肝硬化、门静脉高压及终末期肝病。Alagille综合征是由JAGl或N0TCH2基因中的致病性变异引起的常染色体显性遗传病，常伴有其他器官系统异常，包括肝脏、心脏、血管、肾脏、骨骼、颅面和眼部，并伴有不同的表型外显率。其肝胆系统表现与胆管闭锁不同，肝活检显示肝内小叶间胆管数量减少或缺如。其药物治疗是支持性的，侧重于疾病的临床表现，肝移植适用于严重瘙痒、肝脏合成功能障碍、门静脉高压、骨折和（或）生长衰竭。肝病表现是该病患儿就诊的主要原因，但其预后及病死率与受累器官多少、心血管疾病、肾脏受累的严重程度相关2425o胆管闭锁是一种肝内和（或）肝外胆管阻塞性胆管病，具体病因不明，一般认为是遗传和后天因素综合作用的结果26o其在新生儿时期表现为持续胆汁淤积性黄疸、陶土样便和肝大，晚期可出现肝硬化、门静脉高压和肝衰竭，胆管闭锁首选治疗方式为Kasai手术，若肝硬化程度很高，或者Kasai手术失败可行肝移植，其临床转归与手术日龄密切相关27,多项研究认为28-30胆管闭锁Kasai手术年龄60d左右预后较好，超过120d预后较差。6结语婴幼儿黄疸是一种常见的但可能会危及生命的一种疾病，早期明确黄疸原因对于其诊断及治疗至关重要。同时，需要注意多种病因共同导致的黄疸,需要对所有病因针对性治疗。除实验室及影像学等常见辅助检查外，现基因检测技术进步迅速，越来越多应用于临床，对于临床症状反复出现的黄疸或用常见病因不能解释的黄疸，需要积极完善基因检查予以明确诊断。