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冠状动脉支架内再狭窄及其危险因素概述【摘要】冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)是严重威胁人类健康的主要疾病之一，针对冠心病最常用的治疗方式是经皮冠状动脉介入术(PCI)。支架植入后发生的支架内再狭窄(ISR)始终是困扰介入医师和患者的并发症。目前认为支架内再狭窄发生可能与血管内膜新生和新生动脉粥样硬化相关，但其具体进展机制尚无定论，因此仍缺乏针对ISR的预防和治疗策略。现有研究发现与ISR相关的危险因素包括病变因素、介入医师的手术因素和患者因素等，其中以冠心病PCI术后患者合并糖尿病、脂代谢异常和高尿酸血症等代谢紊乱状态时，ISR发生风险明显增加，但其早期检测仍存在局限性。近年来，随着技术的发展，代谢组学等新兴技术得到了更广泛的临床应用，未来可能在ISR的早期诊断中发挥更重要的作用。【关键词】冠状动脉疾病；支架内再狭窄；危险因素冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)，是严重威胁人类健康的主要疾病之一。据中国心血管病报告2019报道，心血管病患者约3.30亿，其中冠心病患者为IIOO万，城市和乡村的冠心病死亡率分别为115.32/10万人和122.04/10万人。随着介入技术的发展进步，经皮冠状动脉介入术(PeI)已成为治疗重度冠状动脉狭窄的主要方式。2018年，我国每例PCI患者平均植入支架1.46个。尽管许多患者经PCI介入治疗后，冠心病症状得到缓解，但仍有部分患者发生冠状动脉支架内再狭窄(in-stentrestenosis,ISR)o金属裸支架(baremetalStentBMS)时代JSR的发生率平均约为15%20%,当处理复杂病变时，这一概率甚至高达60%o药物洗脱支架(drugelutingstent,DES)的应用，在一定程度上改善了PCI患者的预后，但是也仍有高达10%的患者发生ISR,这成为了全球心血管介入医师在临床实践中亟待解决的重要问题。ISR一旦发生，就有可能导致严重心血管事件发生的风险。本文旨在就ISR的可能发生机制、诊断标准和代谢相关危险因素作一综述以期探索可靠的ISR预测风险因素,筛选ISR高危人群，尽早干预，预防ISR的发生，增加PCI的疗效。1冠状动脉支架内再狭窄的定义及分类ISR的影像学定义为支架内狭窄直径超过冠状动脉造影显示的血管管腔直径的50%,支架边缘(超出支架边缘外5mm内)发生的狭窄也被定义为ISRoISR的临床定义则为支架内存在超过管腔直径50%的狭窄且存在以下情况之一:有反复发作心绞痛、客观的冠状动脉缺血表现(即心电图改变)、冠状动脉血流储备分数(fractionalflowreserve,FFR)<0.80,血管内超声(intravascularultrasound,IVUS)结果提示靶血管管腔面积减小（靶血管最小管腔面积V4mm2,如靶血管为左主干则最小管腔面积V6mm2）;此外，当再狭窄超过管腔直径的70%时，即使不存在临床症状或其他客观表现，病变也被定义为ISRo冠状动脉造影在判断ISR的程度的同时，还可以根据造影结果对ISR进行形态学分类。临床中最常应用到针对ISR病变的形态学分类方法是Mehran分型，根据Mehran可将ISR病变分为4种类型:I型（局灶性）为支架内10mm的ISR病变（图IA）川型（弥漫性）为支架内10mm的ISR病变（图IB）;川型（增生性）为10mm且超出支架边缘的ISR病变（图IC）;IV型（闭塞性）为完全闭塞，TIMIO级的ISR病变（图1D）。根据Mehran分型可以针对患者的ISR病变类型，选择更妥当的处理方式，并初步评估患者预后。图1冠状动脉支架内再狭窄MChrall分型FigureIMrhrantypingofCCmnaryarteryin-stentsrestenosisA.M<hran1:B.M<4u:C.MrhrariIfl;D.M<*hrunIV2冠状动脉支架内再狭窄的病理特点及发生机制PCI术后6个月内发生的血管内膜新生是ISR进展的主要机制之一。健康的血管壁由内膜、中膜和外膜3层构成。内膜与血管内流动的血液接触，是管壁的最内层；中膜主要由平滑肌细胞构成；外膜则是血管壁的最外层，主要由胶原蛋白组成，维持血管的结构和弹性。介入医师在为患者进行PCI治疗时，通过球囊扩张及支架植入等操作，可以减小动脉粥样硬化斑块，减轻血管狭窄。但是在这些操作过程中，由于器械的机械作用，不可避免地造成血管内膜层损伤，导致胶原蛋白和纤连蛋白等内膜成分的暴露，这种血管损伤会诱导血小板的活化、粘附和聚集，使血小板沉积在损伤血管壁上形成血栓，增加新生血管内膜快速发展的风险。活化的血小板释放各种细胞因子、生长因子和趋化因子，并通过细胞粘附分子的级联反应招募白细胞，进一步诱导平滑肌细胞增殖、白细胞募集和凝血级联活化。平滑肌细胞在各种细胞因子的诱导下由于表型改变而去分化，迁移到内膜形成新内膜。在PCI术后6个月时新生内膜的形成过程达到高峰，随后内膜新生从第6个月到第3年开始逐渐减少。新生动脉粥样硬化则是发生ISR的另一重要机制。支架内新生动脉粥样硬化的组织学特征是不论新内膜内是否已经出现坏死核和（或）钙化,都会出现脂质泡沫状巨噬细胞聚集现象。新生动脉粥样硬化的早期特征就是在支架梁周围或靠近管腔表面的部位常见泡沫巨噬细胞聚集，在血管腔表面或更深的新内膜层中可能观察到聚集的泡沫状巨噬细胞发展成纤维粥样瘤。坏死的脂质核心通常含有由大量游离胆固醇组成的非细胞碎片，伴随着细胞外基质几乎完全耗尽。新生动脉粥样硬化斑块坏死核心中有时可见大量出血伴纤维蛋白沉积，这可能起源于管腔表面的裂隙或破裂，直接来源于管腔中，不过也可能来源于血管壁外膜的滋养血管渗漏。此外，泡沫状巨噬细胞会进一步浸润新内膜，导致纤维帽变薄，形成薄帽纤维粥样硬化瘤，这可能增加支架内斑块破裂的风险。与新生内膜不同，新生动脉粥样硬化是支架植入后晚期ISR发生的主要机制。一项冠状动脉支架植入后平均随访32个月的研究中，新生动脉粥样硬化发生率为52%。而到了BMS植入10年以上时，在晚期再狭窄病变中，可以在支架中100%检测到新生动脉粥样硬化，表现为新生内膜破裂和新生内膜血栓。随着光学相干断层成像术(OPtiCalcoherencetomography,0CT)的广泛应用，通过OCT检查发现，不仅是支架内，在支架边缘发生的ISR病变也与新生动脉粥样硬化息息相关，甚至可以通过OCT检查，将ISR病变按照其组织学特征进行新的分类，以辅助其预后评估治疗指导。3发生再狭窄的相关代谢危险因素目前已有研究显示，可以将ISR的危险因素分为3类：血管因素、手术因素和患者因素。其中患者因素主要与代谢相关，包括合并代谢紊乱或存在炎症反应。|3.1血脂代谢紊乱极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)升高是冠心病的危险因素之一。VLDL-C主要由肝脏合成，富含甘油三酯。越来越多的研究表明VLDL-C存在潜在的致动脉粥样硬化作用。基础医学实验表明VLDL能够穿透动脉内膜，被巨噬细胞吞噬，增加泡沫细胞的形成，最终导致胆固醇积累，促进动脉粥样硬化的发生。包括VLDL-C升高在内的脂代谢异常会导致凝血和纤溶系统功能紊乱，导致ISR病变进展，增加斑块破裂和临床冠状动脉事件发生风险。有研究报道，对冠状动脉支架植入后超过6个月的患者进行随访，VLDL-C升高是PCI术后患者发生ISR的独立危险因素。I3.2糖尿病有大规模研究表明，糖尿病是临床再狭窄的一个独立预测因子。研究者对行冠状动脉支架植入术的患者进行随访，1年后行靶病变血运重建治疗的糖尿病患者为6.8%,而非糖尿病患者中这一比例为4.6%o尽管糖尿病患者和非糖尿病患者组间的临床表现相似，冠状动脉造影结果显示糖尿病患者支架边缘再狭窄的发生率较高(20.3%和9.2%,P=0.019)o糖尿病并发心血管疾病可能机制如下：促进炎症，增强氧化应激，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的慢性激活以及先天免疫异常等。凝血系统功能紊乱进一步加剧了这些变化，最终通过多种机制促进血栓形成，造成糖尿病患者的血栓负担增加，导致患者在接受标准抗血小板治疗的情况下仍存在较高的支架血栓风险。糖尿病患者还易合并血脂代谢异常，血液中VLDL-C水平升高，促进ISR的发生。此外，2型糖尿病患者多存在胰岛素抵抗，而有研究认为胰岛素抵抗是ISR的一个独立危险因素。2型糖尿病尤其存在胰岛素抵抗的患者，其机体处于高胰岛素状态，血管平滑肌细胞的增殖与体内胰岛素水平直接相关。在胰岛素水平升高时，丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)被激活，诱导内皮细胞过度增殖。除MAPK被激活外，较高的胰岛素水平还会导致平滑肌细胞上的酪氨酸残基磷酸化激活下游磷脂酰肌醇3-激酶(PhoSPhatidylinOSitide3-kinases,PI3K)/蛋白激酶B(proteinkiaseB)fiPPI3K/AKT信号通路。该通路在代谢、生长、增殖和凋亡等不同细胞功能方面发挥作用，因此持续的胰岛素抵抗最终可能导致血管内皮过度增殖和脂质代谢紊乱等病理状态，从而增加ISR的发生风险。在另一项研究中，接受胰岛素治疗的糖尿病患者支架内再狭窄和血栓形成的发生率更高。发生这一现象的原因可能就与胰岛素抵抗和高胰岛素水平状态相关。I3.3高尿酸血症尿酸是机体喋吟代谢的最终产物，通过肾脏经尿液排出。目前研究认为尿酸在不同浓度和环境下可表现出截然相反的生理作用抗氧化性和促氧化作用。尿酸作为一种抗氧化剂时，减轻了过氧化物对机体的损伤，因此在血管炎症和功能障碍中可能具有保护作用，如低浓度的尿酸可以保护血管紧张素转换酶，使其免于氧化失活。但是高浓度尿酸可以介导氨基、被基等自由基的产生，这些自由基促进包括VLDLC在内的多种分子的氧化作用。在某些局部条件下，尿酸也会直接与包括一氧化氮在内的其他小分子化学物质反应。一氧化氮对血管舒张至关重要，尿酸则会通过将一氧化氮转化为其他分子如谷胱甘肽或减少一氧化氮的生成等方式降低了一氧化氮的生物利用度，引起内皮功能障碍。除介导氧化反应外，可溶性尿酸还可直接诱导血管平滑肌细胞增殖，促进血管细胞产生炎症反应。已有研究表示，尿酸可增加冠心病发病率和全因死亡率，这一结果在女性中更明显。PCl治疗后，由于冠状动脉内皮细胞炎症反应，血尿酸浓度升高，升高的尿酸反过来促进炎症过程对血管内皮的刺激，形成恶性循环，造成支架区域动脉粥样硬化进展，最终导致形成新生内膜和支架内再狭窄。目前有研究表示，较高的血清尿酸(>5.5mgdl)水平是BMS植入后ISR的独立危险因素，在DES植入的人群中也得到了相似的结果。但是尿酸水平升高和ISR进展之间，其机制尚不完全明确，对促进ISR进展的尿酸浓度范围界定也仍需基础试验和临床研究的进一步探索。I3.4炎症反应炎症反应在ISR的发生发展过程中扮演了格外重要的角色,研究者也将目光投向了众多炎性介质之一C反应蛋白(CRP)oCRP是机体在促炎细胞因子的刺激下，由肝细胞进行合成的一种参与人体免疫反应的循环蛋白，是目前最具特征的炎症生物标志物之一，也是参与动脉粥样硬化的炎症介质，被认为是预测未来心脑血管事件最有效的炎症标志物。PCI术后CRP水平升高提示血管炎症反应，可能与增大粥样硬化斑块的范围、提高斑块不稳定性及导致高凝状态等PCI术后ISR的潜在发病机制相关。有研究表示，在DES植入后9个月，CRP水平升高增加了ISR的发生率。在Pel过程中，无论是球囊扩张还是支架植入，不可避免地会造成动脉损伤，形成局部炎症，多种炎症因子可能参与了冠状动脉支架置入部位新生血管内膜组织反应。与此同时，也有研究表明术前CRP水平高的患者住院及随访期间全因死亡率增加，但对急性或亚急性及随访ISR无预测价值。因此，这可能提示PCI术后CRP水平升高更可能与ISR的进展相关。目前的证据显示炎症反应在动脉粥样硬化过程的所有阶段都起着重要作用。尽管他汀类药物在调节脂代谢和稳定斑块的同时，还有多效抗炎作用，可能通过降低CRP水平改善预后，但PCI术后更多地表现为局部炎症反应，临床中尚缺乏有效手段针对这种局部反应，仍需进一步相关实验及临床转化。4小结和展望ISR仍然是PCI支架植入术后的重要并发症，对患者预后的影响至关重要。目前的研究已取得了阶段性的成果，多种促进ISR进展的危险因素被发现。针对上述危险因素，患者的病变因素无法改变。而介入医师通过掌握标准化的操作流程并对其不断改进降低了手术因素对ISR进展的影响。因此，在PCI预后评估和ISR早期诊断中，患者因素成为了研究重点。糖尿病、脂代谢紊乱、高尿酸血症等代谢紊乱状态和炎症应激状态与ISR进展息息相关。随着代谢组学和蛋白质组学等新兴技术的发展，氨基酸、脂肪酸等小分子代谢物和CRP等促炎症蛋白的检测变得更加便利和精确，对未来进行ISR的早期无创检测提供了新的方向，且提高了PCI术的疗效。