立体化学与构象分析.doc

立体化学教学目的要求本章学习立体化学和构象分析为完全认识一个分子结构，需要了解三个层次的容：构造（constitution)构型（configuration) 指分子原子或基团在空间“固定”排列关系，分为：顺反异构，旋光异构二种。构象（conformation) 指围绕单键旋转产生的不同的分子形象。构型和构象在有机合成、天然产物、生物化学等研究领域非常重要。例如六六六有九种顺反异构体，其中只有-异构体具有杀虫活性。人体需要多种氨基酸，其中只有L-型具有活性作用。手性（chiral）在医药、农药、食品添加剂、香料等领域需求越来越多。手性液晶材料、手性高分子材料具有独特的理化性能，成为特殊的器件材料。一个新兴的高新技术产业-手性技术（chirotechnology）正在悄然兴起。（一）顺反异构由于双键或环的存在，使得旋转发生困难，而引起的异构现象。 能垒<10 kcalmol。 能垒50 kcalmol 双键要破坏。命名：顺、反 （Cis, Syn-; Trans, Anti)。现在用 “Z”， “E”表示Z：Zusammen 二个大的基团都在一侧（相当于顺）E：Entgegen 二个大的基团分在两侧 （相当于反）例：Z-3-甲基-4-异丙基-3-庚烯基团的大小排列是按照原子序数排列的。分子含有二个以上的双键时，每个双键的构型都要标出来。(1E,5Z)-环癸-1,5-二烯-1,6-二羧酸关于C=N和N=N双键的命名含C=N双键的化合物主要是指醛肟和酮肟（醛或酮与羟胺NH2OH反应得到）Z-2-戊酮肟 Z-苯甲醛肟孤对电子的序数为“0”。文献上，现在还沿用顺、反命名。把-OH,-H在一侧的叫顺式，Cis-，Syn-；把-OH,-H在两侧的叫反式，Trans-，Anti-。N=N双键也用顺反命名：反式(E)偶氮苯 顺式(Z)偶氮苯一般反式稳定,减少了基团间的排斥作用。（反式对称性好，分子排列更为紧密、有序，有较高的熔点，较低的溶解度（在水中，因极性小），燃烧热、氢化热比顺式低。对于环状化合物仍用顺反而不用E、Z，把环看成是一个平面的，取代基团在同一侧的为顺式。 如果有三个以上时,选一个参考基,用小写r(reference group)表示,再和别的取代基比较与之关系。顺-3-反-5-二甲基环己-r-1-醇关于构型的确定的方法§ 环的生成或破裂 § 利用已知构型推断未知构型 § 从反应历程来确定 § 用物理方法测，x-衍射，熔点，溶解度性质等，这些都是很经典的方法。最简单、最常用的就是NMR。自旋-自旋偶合会引起核磁共振信号裂分，如：CH2Br-CHBr2的1H NMR如图：用单位Hz表示发生裂分的吸收峰之间的间隔，称为自旋偶合常数（J）。此处彼此间相互作用的原子核的自旋偶合常值是相等的。Jab=211HzJab=1021HzJ反>J顺如：HBrC=CHCl，J反=11Hz，J顺=4Hz。顺、反混合物，各出各的H，互不干扰，还可以从积分大小定比例。（二）对映异构手性分子（chiral molecule）、手性碳，从上世纪七十年代起广泛使用，能够使平面偏振光向左或向右旋的物质称为旋光性物质（或光活性物质）。手性分子是指一个分子与其镜象不能重合。手性分子一定是光活性物质。对映异构体：二个互为镜象，但不能重合，是二种不同化合物。旋光能力相同，但方向相反，如同左、右手。考察一个分子是否为手性分子，可以从有无手性碳出发，但是最根本是要看分子对称性来考察。符合手性分子的充要条件：无对称面；无对称中心；无交换对称轴。三者不可缺一，但一般说来，只要求分子是否有对称面或对称中心即可了。（注意：对称轴不能作为判据。）（1） 对称因素 对称轴Cn：指围绕穿过分子的一条轴，旋转360°/n分子能够复原，此轴叫分子对称轴。C2轴，转180º可以还原 C3轴ii：对称面如果组成分子的所有原子都在一个平面上或者有一个平面通过分子能把此分子分成互为镜像的两者，这两种平面都是分子对称面。三氯甲烷三个对称面BF3有四个对称面苯有七个对称面iii：对称中心 i 在分子中找一个中心,在离中心等距离处能找到完全相同的原子，此中心即为对称中心。iv：交换对称轴Sn（旋转反映轴） 指把一个分子围绕穿过此分子的轴旋转一定角度（Cn）再把垂直于此轴的平面作为镜子，所得镜象与原分子一样时，此轴即为交替对称轴。（2） 无手性碳的手性分子有些化合物，没有手性碳，但从对称性上看属于手性分子a、 丙二烯型化合物（含手性轴）手性轴：绕此轴转360º时可以还原，中间任何状态都不能还原。b、 螺环化合物（spiro compounds），手性轴两个四元环是刚性的，所在的平面是互相垂直的。有一手性轴。类似于丙二烯类化合物。c、 联苯型化合物，手性轴二个苯环由于取代基空间效应,不能在一个平面上。如果是对称取代，就有对称面了。另外，如果四个取代基较小就不同了。d、 含有手性面的化合物 六螺并苯，由于1，6二环部分发生重叠，破坏了分子的对称性，这种重叠相当于一对相反转向的螺丝，一个是左螺纹，另一个是右螺纹，构成一对对映体，分子中有一个手性面。 e、柄型化合物（Ansa compounds），手性面 由对苯二酚与长链，二醇成醚。由于Br和COOH比较大，苯环绕单键转不过去，也存在有对映体。手性面就是与苯环相垂直的平面。如果(CH2)12时就可以转过去了，就无旋光性了。f、分子扭曲而产生旋光性由于二个CH3离的近发生重叠，不能共平面了，发生了扭曲（一上一下），整个分子不能共平面了，可以拆分成对映体。根据分子的对称性要素可以把分子分成三大类：对称化合物：有、i或Sn轴的化合物 非对称化合物：没有上述三种对称要素，只有简单的对称轴。不对称化合物：没有任何对称要素的分子。而非对称化合物和不对称化合物都为手性分子。例如：此分子有一C2对称轴，是个手性分子；此分子叫非对称分子。这样区分易于混淆，现在用手性分子和非（无）手性分子来区分。例： =有 =手性分子手性分子（3）四面体N可以成为手性中心四面体N 即R4N+也可成为手性中心，铵盐类叔胺分子无对称性，似乎应有旋光性，但由于伞效应，易于翻转，每秒翻转2.3×1010次，翻转能垒很低，外消旋化了。 但如果N在环上桥头位置时，就不能翻转了。此分子无对称面和对称中心。角锥形结构S化物也可以成为手性中心：锍离子亚砜 亚磺酸酯其他元素P，As也可成为四面体构型，成为手性中心。（4）含有一个手性中心的化合物四面体C上具有四个不同的取代基时，成为手性碳。（四个取代基稍有差别即可）。旋光度与四个取代基极性有关。极性差别愈大，旋光度愈大，烷基极化度相差不多，旋光度很小含有一个手性中心就只有二种异构体。212，R和S构型。手性碳原子的标记方法：1966年，Cahn-Ingold-Prelog规则（简称CIP规则）或者R/S规则。按原子序数递减，共用电子对居末尾。C=A，看成和A连两次。双键顺式和R-基团优先于双键反式和S型。例：标记下面分子中的手性碳。Fischer投影式为了充分理解立体化学，观看分子模型很有帮助。但是，如果把分子模型画在平面上时遇到了问题。1891年，Emil Fischer创造的Fishcher投影法，即在平面上描述四面体碳的方法，对立体化学的研究非常适用。它是这样规定的：按如下方式拿分子模型，纸前面的两个键是水平的，纸后面的两个键是垂直的，然后将其投影在纸上。把氧化态最高的基团放在上面，COOH>CHO>CH2OH>CH3可以转180°，不能转90°，不能离开纸面翻转。固定一个基团，其他可以按照顺或逆时针旋转，但两个基团不可以交换。Fishcher投影式与锯木架结构式的互换：（5）关于糖类和氨基酸仍沿用D、L构型标记，不用R、S法选用甘油醛作为标准，其他的化合物与它来对照。指定如下：糖类：编号最大的手性碳与其对比。以2号碳来对比，D型-丁醛糖。-氨基酸：以碳来与其对比。L-氨酸。（注意：D,L在这里仅代表构型，不表示旋光方向（±）。）含有两个手性碳的分子，为了表示两个手性碳的相互关系，把含有两个取代基相同的在一侧叫赤式，在两侧叫式。dl对，d表示右旋，l表示左旋，dl对外消旋体。（同下面消旋体对比）D、L，、赤式命名都不严密，但文献上常用。R/S最严密科学。如果两个手性碳连的基团都相同：如酒石酸对第一个分子，其镜像和本身是同一分子。它分子有一对称面， 称为消旋。则酒石酸有三种立体异构体。如果有3个手性碳，就应该有23=8种立体异构体了。 2，3，4，5-四羟基戊酸（学习画法）（6）前手性中心（prochiral center,前，潜，准）乙醇分子没有手性（有对称面），经反应后，产生手性中心。HS和HR称为对映（异构）位氢，这两个氢原子性质完全相同，从两边取代机会完全相等，得到外消旋混合物。如果前手性碳上连有一个手性碳，则两个氢就是非对映位氢，从两边进攻机会就不同了。（7）前手性面（prochiral face） 对于有对称面的不饱和键加成后产生新的手性中心。试剂从两面进攻（Si面，Re面），得到不同构型的产物。对于上面的乙醛来说，得到对映异构体。如果，分子中已经有了一个手性中心，此时羰基的两个面就不一样了，试剂从两边进攻就得到不等量的非对映异构体。（8）不对称合成（Asymmetric synthesis）一般说来，在一个非手性分子中引入一个手性中心时，产物总是等量的左旋和右旋的外消旋体，如果得到异构体数量不相等，这种反应就叫不对称合成。%ee=百分主要对映体-百分次要对映体即对映体过量百分数。要实现不对称合成，必须有一个化学的或物理的不对称因素存在，不对称底物、试剂、溶剂、催化剂或偏振光存在，才能产生不对称产物。（a）活性底物Cram（1952年）规则：指出进攻基团将优先作用双键空间障碍最小的一面。主要产物 次要产物R、L采取重叠构象Cram认为R、L重叠构象有利。在与格氏试剂作用前，格氏试剂的金属部分先与羰基氧配位，这大大膨胀了羰基氧原子的一端，使得L与R重叠，成为最有利的优势构象。（b）活性试剂（c）活性催化剂或活性溶剂催化剂是由旋光三级膦与Rh（铑）配位而得。 D20=(+)3.04°二十世纪六十年代发生在欧洲的反应停（thalidomide）事件。R-反应停，镇静、止吐 S-反应停，致畸作用服用外消旋体的反应停，造成强烈的婴儿致畸。美国食品与药品管理局（FDA）于1992年规定：在美国上市的消旋体类新药必须提供药品中所含各对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。全世界到2000年手性药物市场高达1200亿美元。三分之二开发中的药物是手性的。手性技术，特别是不对称催化已经成为国外关注的新技术领域之一。例如1983-1996年已经生产了近3万吨薄荷醇与其中间体，而消耗掉的手性配体仅250kg。手性催化剂要求：高效率（high efficiency）、高选择性（high selectivity）、高产出率（high productivity）。目前，不对称氢化合成（对双键C=C、C=O、C=N）具有广泛使用前景。催化剂用的是：（Ru（s）-BINAP）(OAc)2，手性联二萘酸双磷配体与钌的配合物。2001年的诺贝尔化学奖，日本的野依良至，美国的诺尔斯（Knowles）、夏普雷斯（Sharpless）。日本科学家研究不对称氢化催化剂。1968年诺尔斯发现用过渡金属进行不对称氢化的方法，该方法很快用于治疗帕金森症药物生产上。夏普雷斯发现了不对称催化氧化，被应用于心脑血管、抗生素、激素、抗癌药与中枢神经类药物的研制上。不对称氢化反应是典型的原子经济性反应，使用清洁的氢气，属于绿色化学反应。手性催化剂中影响对映选择性的关键因素是手性配体。目前，开发的手性配体很多，可是有效的手性配体不足二十分之一。因此，手性催化剂的设计与合成、回收与循环使用是不对称氢化合成的研究方向。（d）仅使用物理方法无任何化学的不对称因素参与下，形成一个光学活性的产物的反应，也叫绝对不对称合成。常用的物理因素为偏振光、电磁等。这种方法产率很低，但是在自然界中最早出现的光活性化合物，可能是在自然界中偏振光作用下生成的。（e）微生物发酵和酶催化的不对称反应酶是生物化学反应的高效、立体专一、条件温和的催化剂。在生物体中有无数的有机反应发生，酶属于蛋白质，结构复杂。把酶吸附在一种纤维素离子交换树脂上，相当于柱层析的柱体。将纯的苯甲醛和HCN（摩尔比2：3）的甲醇水溶液通过柱体，洗提液减压下除去溶剂，得率为95%，ee：94%（R-(+)97%,S-(-)3%）。这个反应可以连续操作，许多芳香族、杂环的、脂肪族的醛都可以。（W. Becker. JACS, 88,4299(1966)）。（三）构象和构象分析构象：沿C-C单键旋转，分子产生不同形象，称为构象。单键旋转能垒一般为310千卡/摩尔，在室温下热运动可以越过此能垒，各种构象迅速互变，分子在某一构象停留时间很短（10-6秒），因此不可能将某一个构象分离出来。研究构象对于了解化合物结构、反应历程和反应取向等方面非常重要。许多分子呈现有力，就是由于非理想几何形状造成的。分子将尽可能利用键角或键长的改变使能量达到最低值，就是说一个分子总是要采取使其能量为最低的几何形状。空间力=成键力（单键伸长或缩短）+键角力+扭转力+非键力分子力是上述四种力之和。1、 角力（亦称Baeger力）：它是由于正常键角改变产生的。2、 键力：是由键的伸缩使正常键长改变而产生的力。3、 扭转力（pitzer力）：它是由于优势构象二面角改变而产生的力。两个连接四面体碳原子，他们都倾向于成为交叉式，与交叉式任何偏差都会引起一定力，希望恢复到交叉式的最稳状态，这种力就是扭转力。4、 非键力(德华力)：非键合的原子或基团相互作用。在小环化合物中（34元环）主要存在有角力；普通环（57元环）各种力都不显著，6元环无角力、无扭转力。在中环（811元环）主要存有跨环力。在环有6个氢，由于对面基团距离近，仅有1.84Å（氏半径之和为2.4Å）产生力，成为跨环力。在大部分环状化合物中（除大环外）大部分存在扭转力。（1） 丁烷的构象对位交叉，部分重叠，邻位交叉，全重叠式，邻位交叉，部分重叠为优势构象从丁烷的势能图可见，有三个能量极大值，全重叠式为最大值；三个能量极小值，对位交叉为最小值。稳定性次序：对位交叉邻位交叉部分重叠全重叠两个邻位交叉、比对位交叉式略高0.8kcal/mol，是由于甲基之间的排斥作用，但由于能量相差不大，在室温下，两者都可存在。对位交叉占68%，邻位交叉占32%。正丁烷体系不能分离出单一的构象异构体，他们这类化合物的性质是各种构象异构体的平均值。（2） 乙烷与其衍生物的构象CH2X-CH2Y两个大的取代基处于对位交叉，为优势构象。对位交叉：1，2-二氯乙烷70%，1，2-二溴乙烷84-91%，联苄90%，其余为邻位交叉。但是，当取代基之间能形成氢键时，邻位交叉占优势。（能够形成氢键：N，O，F与活泼氢-OH，-NH2）（3） 不饱和体系由于电子离域要求，双键都在一个平面上（以单键来看顺反）。S-trans S-单反式非键排斥力 S-cis S-单顺式（4） 醛酮的构象甲基和羰基重叠式比氢重叠式稳定0.9kcal/mol当碳上取代基特别大时，H重叠占优势，如为叔丁基时。（5） 环己烷与其衍生物的构象环己烷在天然产物量存在，由于其旋转能垒比较高，可以把最稳定的构象分离出来，研究得最充分。最稳定椅式构象常温下，12H在NMR谱图上表现为一条谱线，是等价的；在低温下，则是两类质子在300K转换速度104105次/秒每个碳上都有一个a键（垂直键），一个e键（平伏键），其中一个向上，一个向下。转环时，ae，ea，但键的朝向不变。在室温下，甲基处于a键的占5%，处于e键的占95%。环己烷另外一种不稳定构象是船式：两个旗杆氢之间为1.83Å，比德华半径总和2.5 Å小得多，因此相互作用较大。船式构象中有两对氢处于重叠构象，又有旗杆氢之间的相互作用，船式构象比椅式构象能量高29.7kcal/mol。环己烷从一种椅式构象变成另一种椅式构象可以经过船式构象或者扭船式构象：取代环己烷的构象在常温下，直立式平伏式取代基的近似自由能G0：CN，卤素，-OTs 0.82.2kJ/molCO2R，OR，OH 34CH3，C2H5，（CH3）2CH 7.18.8-C(CH3)317（取代基体积是个重要因素。）由于平伏式构象比直立式稳定，因此k1，G0应为负值举例：-CH3由直立键变为平伏键，G0 -7.1 kJ/mol-Cl由直立键变为平伏键，G0 -2.2 kJ/mol-OH由平伏键变为直立键，G0 +3.8 kJ/mol总能量差=-7.1+（-2.2）+3.8=-5.5 kJ/mol因此右边的构象是优势构象。环外双键和1位上有CH3时为了解除基团之间的排斥作用，烷基取a键。后者稳定10.9kJ/mol。练习：画出异构体（优势构象） 23=8个方法：键的排列顺序，再画出它的异构体。但安排好键的方向后，首先确定哪个是优势构象。它的优势构象应该是（转环），然后画出他的镜像，这就是两个异构体，其它六个以此类推。（6） 不饱和六元环环己烯的构象C6，C1，C2，C3处于同一平面上转环活化能5.3kcal/mol（7） 杂环构象分析分子有杂原子结构参数要发生变化，影响分子的构象特征。主要有O、N、S杂原子的六元环。C-O键长1.43Å，C-N键长1.47 Å，C-S键长1.82 Å键角都比四面体稍小C-S-C键角最小为100°-OH处于a键能够形成氢键，分子稳定，为优势构象此称为异头效应也可以用MO理论来解释（离域作用）当C-Cl处于a键时，O原子有 一对孤对电子，占据p轨道，与C-Cl的反键轨道（空轨道）相互作用，使得O上的电子云有离域作用，从而使分子更稳定。这时C-O键应缩短，C-Cl键应伸长。实验事实也证明了这点（单位Å）：1，3相互作用：取代基都朝上（或下）甲基和氢之间的1，3相互作用强，转环后，1，3作用解除。（此处，叔丁基作用减弱。）（8） 环己酮取代环己酮从空间因素上看，Br处于平伏位置似乎有利，但溴和氧都是电负性很强的基团，相互排斥，不如Br处于a键稳定。（9） 环丁烷和环戊烷的构象环丁烷主要是“蝴蝶”型占优势，能量相差不大，迅速翻转。环戊烷如果是平面型，正五边形夹角为108度，角力不大，但是CH2之间都是重叠式排列，力大。因此，采取信封式和扭曲式：信封型，四个碳共面，扭曲式，三个碳共面，这两者能量相差不大。（10） 环庚烷和环辛烷随着环增加，需要考虑的构象也多了，七元环有四种构象特别稳定（它们之间的能量差不大）：环辛烷曾考虑了11种构象，三种是最稳定的（了解即可）船-椅式，船-船式，皇冠式。大家有人会做推进剂方面的课题，下面就介绍两种含能化合物的构象。构象不同表现为晶形不同，在应用上有重大影响：密度、感度、稳定性HMX有四种构象，表现为、不同的晶型 CL-20（六硝基六氮杂异伍兹烷），常温下有四种较稳定的构象，四种晶型-，-，-，-其中晶型密度最大为2.04g/cm3，感度最低，热稳定性最好密度：- 1.97，- 1.99，- 1.92，- 2.04八硝基立方烷芝加哥大学的Zhang M X合成出了，历时八年，但得到晶型实测密度仅为1.979g/cm3，虽然理论计算预测可以达到2.135或2.123。寄希望于多晶型上。（11） 十氢化萘的构象反式刚性结构，不能转环，有i（对称中心）顺式（多画几遍）（四）构象对化学反应速度的影响（1） 酯的水解反式比顺式在碱性条件下水解快20倍。碱性、酸性水解，四面体机制。碱性水解条件下，HO-进攻羰基碳。在反式酯中，形成过渡态中，空间比较宽敞，有利。而在顺式酯形成的过渡态中，双1，3相互排斥，过于拥挤，不利。（2） 环己醇的酯化反式过渡态有利（同1中的解释）（3） 环己醇的氧化k1=3.23，k2=1第一步是快的，第二步是慢的，是决定速度的步骤。在顺式中间体中，解除力后更稳定了，速度快。（4） 环己酮的还原用LiAlH4-t-BuOH、NaBH、Na醇等作为还原剂时，真正的还原剂H-体积小，从羰基两侧进攻机会相当，由于e醇比较稳定，反应受“产物生成控制”。此时a 9%，e 91%。如果还原剂为或BH(CHMeCHMe2)2，其体积比较大，则产物以a-OH为主，反应受“立体途径控制”。（5） 消除反应 此为协同过程 过渡态要求消除的两个原子处于反位，四个原子共平面。不能满足过渡态共平面要求，E2难于进行。（6）桥环体系（主要考虑空间因素）立体化学小结构造、构型、构象构型指顺反异构和旋光异构一、顺反异构 E、Z顺序规则 鉴别：NMR J反J顺醛肟和酮肟的命名二、对映异构判断手性分子的充要条件： i Sn介绍了各种手性轴、手性面的分子R/S-CIP规则，立体异构体的数目 2n（meso少一个）糖类、氨基酸 D L，两个手性中心时，式、赤式锯木架式Fisher式Newman式 表示方法不对称合成的方法a) 活性底物 Crame规则b) 活性试剂c) 活性催化剂或活性溶剂d) 物理方法（如偏振光），也称绝对手性合成e) 微生物发酵或酶催化反应三、构象和构象分析空间力 四种（角力、键力、扭转力和非键力）在小环、普通环、中环和大环的不同表现丁烷的构象乙烷与其衍生物的构象环己烷构象、杂环构象（异头效应）十氢化萘构象构象对反应速度的影响